Disturbo del metabolismo lipidico: i nuovi riduci grassi

9. gennaio 2018

Gli scienziati di tutto il mondo sono alla ricerca di nuove terapie per ridurre i livelli di lipidi nel sangue. Alcuni studi hanno dimostrato che l'inibitore PCKS9, attualmente in uso, è efficace per ridurre il rischio di morte cardiovascolare. Anche un vaccino per abbassare il colesterolo sembra molto promettente.

Le malattie cardiovascolari sono la prima causa di morte in Europa. Ne muore quasi una persona su due. In caso di malattie cardiovascolari i disturbi del metabolismo lipidico rappresentano un fattore di rischio essenziale, ma allo stesso tempo curabile.

Per disturbo del metabolismo dei grassi si intende un’alterazione della composizione delle lipoproteine. A seconda di quale concentrazione lipidica risulti alterata si hanno diversi disturbi:

  • Ipercolesterolemia: aumento del colesterolo totale o del colesterolo (LDL) Low Density Lipoprotein
  • Ipertrigliceridemia: triacilgliceridi elevati
  • Iperlipoproteinemia combinata: aumento del colesterolo e aumento dei trigliceridi
  • Livello più elevati della lipoproteina (a): la lipoproteina (a) ha delle analogie strutturali con l’LDL. La sua concentrazione è determinata geneticamente.
  • Ipolipoproteinemia, più rara: si ha una ridotta concentrazione di lipoproteine ​​

Le cause sono molteplici. I disturbi possono essere dovuti a diabete, obesità, fumo, ipotiroidismo, disturbi alimentari o malattie del fegato. Ma anche all’effetto di farmaci: i glucocorticoidi, per esempio, sono in grado di influenzare la composizione delle lipoproteine. In questi casi si parla di un disturbo del metabolismo lipidico di tipo secondario. I disturbi del metabolismo lipidico di tipo primario sono ereditari.

Non si è ancora riusciti a chiarire quale sia la causa esatta in base alla quale i disturbi del metabolismo lipidico provochino lo sviluppo dell’arteriosclerosi. Secondo la Response-to-injury-Hypothese si ritiene che determinati fattori di rischio, come l’ipertensione arteriosa, danneggino l’endotelio. Ne risulta un accumulo di LDL subintimale con conseguente infiammazione. I macrofagi che ne vengono attratti assorbono l’LDL e si trasformano in foam cell, dando origine a delle placche aterosclerotiche, che rendono difficile la circolazione sanguigna del vaso sanguigno. Nel peggiore dei casi le placche occludono completamente il vaso dando luogo ad un infarto o ad un ictus.

Prevenzione secondo le linee guida ESC / EAS

In caso di livello troppo elevato di lipidi nel sangue la terapia consiste in primo luogo in un cambiamento dello stile di vita. Nell’agosto 2016 sono state rivedute le linee guida della Società europea di cardiologia (ESC) e della Società europea per l’aterosclerosi (EAS). Le nuove linee guida includono alcuni consigli sullo stile di vita e l’alimentazione:

  • Dieta mediterranea (cereali, verdure, frutta, pesce, condito con olio d’oliva e noci). Questa raccomandazione si basa sullo studio PREDIMED, da cui emerge che la dieta mediterranea contenente molti grassi vegetali potrebbe aiutare a ridurre le malattie cardiovascolari del 30%.
  • Smettere di fumare
  • Attività fisica (dalle 2,5 alle 3 ore settimanali)
  • Peso normale (con un indice di massa corporea compreso tra i 20 e i 25 kg / m2) e circonferenza vita inferiore agli 80 cm per le donne e ai 94 cm per gli uomini

Le noci riducono il colesterolo non-HDL

Un’equipe medica dell’Ospedale dell’Università di Monaco di Baviera (Germania) guidata da Klaus Parhofer, ha dimostrato l’effetto positivo del consumo di noci sui livelli elevati di lipidi nel sangue. L’assunzione giornaliera di 43 grammi di noci (una manciata) per otto settimane ha ridotto il colesterolo non HDL del 7%. Il valore del colesterolo non HDL risulta dalla differenza tra colesterolo totale e quello HDL. Oltre al LDL sono state misurate anche le lipoproteine VLDL (Very Low Density Lipoprotein) lipoproteine ​​a densità molto bassa e le lipoproteine ​​Intermediate Density Lipoprotein (IDL) lipoproteine ​​a densità intermedia (IDL) di efficacia aterogenea. Il che consente una migliore valutazione del rischio rispetto alla sola misurazione del LDL.

Recentemente la rivista Nutriens ha pubblicato i dati dello studio di follow-up, in cui l’equipe dei medici Charlotte Bamberger e Klaus Parhofer hanno studiato se l’effetto delle noci venga influenzato dall’assunzione di carboidrati o di grassi. Charlotte Baumgartner ha esaminato circa 200 soggetti, donne e uomini, sani, aventi un’età media di 63 anni. I partecipanti sono stati divisi in tre gruppi. Ognuno di loro ha consumato ogni giorno 43 grammi di noci. Oltre a ciò il primo gruppo doveva ridurre l’assunzione di carboidrati, il secondo gruppo l’assunzione di grassi e il terzo gruppo l’assunzione di entrambi.

Otto settimane dopo il colesterolo non HDL era diminuito del 5% circa. “E questo indipendentemente dal fatto che si sia rinunciato ai grassi o ai carboidrati durante la dieta a base di assunzione di noci”, spiega Klaus Parhofer. “È interessante notare che diversi soggetti si sono attenuti solo parzialmente alla dieta prescritta. Ma anche nelle persone che hanno seguito minuziosamente la nostra dieta non è stata riscontrata alcuna differenza per quanto riguarda il miglioramento del colesterolo. Quando si assume una manciata di noci al giorno quindi non importa ridurre i grassi o i carboidrati. „ È risultato altrettanto irrilevante anche il fatto che le noci fossero state consumate durante i pasti principali o come spuntino.

Qualora il cambiamento dello stile di vita non sia sufficiente, i pazienti vengono sottoposti a trattamento a base di statine, ma anche di fibrati, ezetimibe, inibitori di PCSK9 o altre classi di farmaci. Gli inibitori di PCSK9, più costosi, rappresentano un alternativa quando il trattamento combinato di statine più ezetimibe non riesce ad abbassare in modo adeguato il livello di colesterolo LDL o se il paziente non tollera le statine.

L’Evolocumab riduce il colesterolo LDL fino al 60%

Nel marzo 2017 è stato pubblicato lo studio FOURIER che ha studiato l’effetto dell’inibitore PCSK9 sotto il nome commerciale Evolocumab. Nel corso dello studio, avvenuto tra il febbraio 2013 e il giugno 2015, un gruppo di circa 27.500 pazienti con un alto livello di rischio, aventi una malattia cardiovascolare aterosclerotica ha ricevuto un’iniezione di evolocumab in aggiunta alla normale terapia con statine. Nel gruppo Evolocumab, il colesterolo LDL è diminuito del 60% circa passando da 90 mg/dL a 30 mg/dL. Si è ridotto anche il rischio di malattie cardiovascolari. Nel gruppo evolocumab le morti per cause cardiovascolari, gli attacchi di cuore, i ricoveri ospedalieri dovuti ad angina instabile e gli ictus si sono verificati con una frequenza inferiore del 15%.

L’effetto dell’evolocumab si basa sull’inibizione della via di segnalazione PCSK9. Normalmente il legame della proteina PCSK9 con i recettori LDL degli epatociti innesca la degradazione di questi recettori. L’inibizione indotta dall’evolocumab induce il recettore a ritornare più volte sulla superficie cellulare delle cellule epatiche. Di conseguenza le cellule assorbono più LDL e la concentrazione nel sangue diminuisce.

Vaccino contro il colesterolo alto

Gli inibitori di PCSK9 sono però costosi ed il loro effetto è relativamente breve. Quando l’inibitore viene somministrato per un periodo prolungato, inoltre, si possono formare degli anticorpi contro il farmaco influenzandone l’effetto. Per questo motivo, i ricercatori del team di Marianne Pouwer dell’Università di Leiden, nei Paesi Bassi, si sono messi alla ricerca di nuovi principi attivi. Arrivando allo sviluppo del vaccino AT04A, che porta l’organismo a formare degli anticorpi anti PCSK9.

Gli scienziati hanno testato il loro vaccino su topi geneticamente modificati che soffrivano di arteriosclerosi indotta da 18 settimane di dieta ipercalorica e ricca di grassi (Western Diet). Rispetto al gruppo di controllo, i roditori del gruppo AT04A avevano un livello di colesterolo inferiore del 50%. Sono risultati ridotti anche i marcatori per l’infiammazione vascolare e il danno aterosclerotico si è verificato con una frequenza inferiore del 60%. La presenza di anticorpi nei roditori è stata rilevata fino ad un anno di distanza. Al momento attuale il vaccino sta venendo testato presso l’Università di Medicina di Vienna in una sperimentazione clinica di fase 1.

Il siRNA ha un effetto a lungo termine

Gli studiosi dell’equipe di Ulf Landmesser della Charité (Berlino, Germania), presso il Campus Benjamin Franklin und Kausik Ray dell’Imperial College di Londra hanno messo a punto una terapia basata su un acido ribonucleico – uno small-interfering RNA (siRNA). Il siRNA a doppio filamento si combina negli epatociti con l’mRNA del gene PCSK9. Le proteine ​​PCSK9 codificate dal mRNA non vengono più prodotte.

Nel corso dello studio i medici hanno somministrato siRNA (Inclisiran) o placebo a circa 500 pazienti ad alto rischio. È stato scoperto che il siRNA riduce il colesterolo LDL fino al 50%. „Per noi risulta particolarmente interessante l’effetto a lungo termine del trattamento: ancora rilevabile, dopo una singola somministrazione, a distanza di oltre nove mesi”, afferma Ulf Landmesser in un comunicato stampa ed aggiunge: “Il prossimo passo sarà sviluppare ulteriormente il trattamento nell’ambito di un vasto programma di studi clinici come nuova terapia per prevenire l’infarto e l’ictus nei pazienti ad alto rischio”.

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