Attenzione, Interazione-Smoothie

4. ottobre 2017
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Un bicchiere di succo di pompelmo non ha mai fatto del male a nessuno? Sbagliato. In determinate circostanze, infatti, alcuni frutti vanno evitati, poiché i flavonoidi contenuti possono portare ad interazioni con i farmaci. Come ad esempio i pompelmi, che possono aumentare l'effetto dello psicofarmaco Diazepam.

Penicillina, Benzene, Teflon, LSD: sono tutti nati per caso. Anche il farmacologo David Bailey, professore dell’University of Western Ontario, voleva migliorare il gusto di un antipertensivo e nel 1991 scelse il pompelmo. Così facendo, però, non ne cambiò solo il gusto ma anche i livelli ematici. Da allora, Bailey non ha abbandonato questa scoperta ed ha studiato l’effetto dei succhi di frutta sulla farmacocinetica dei farmaci.

Bailey ha presentato i suoi primi studi sull’uomo e ha sottolineato che i suoi risultati non si limitano ai pompelmi ed ai pomeli, ma anche ad altre varietà di frutta come le arance e le mele. Si ritiene che i flavonoidi come la naringenina, la naringina e la furocumarine di bergamotto siano responsabili delle interazioni farmacologiche. Ci sono diversi meccanismi che causano l’interazione.

1000 per cento non è poco

Da un lato, i flavonoidi contenuti nei frutti inibiscono i cosiddetti enzimi CYP-P450, utilizzati per l’ossidazione di molte sostanze corporee e non (ad esempio farmaci). Il CYP3A4 nella parete intestinale è prevalentemente inibito. Pertanto, questa interazione è rilevante solo quando il farmaco viene preso per via enterale, in caso di somministrazione parenterale non vi è alcun effetto. Quando CYP3A4 viene inattivato dalla Naringenina ed affini, questo riduce l’effetto del primo passaggio presistemico e la biodisponibilità orale del farmaco aumenta. L’aumento è dose-dipendente e può raggiungere ben oltre il 1000 per cento. Nel caso particolare di sostanze con una gamma terapeutica ridotta, possono verificarsi interazioni pericolose per la vita del paziente. Le interazioni sono innescate da succhi di frutta, ma anche da frutta fresca o marmellata fatta in casa. Il legame enzimatico è covalente e irreversibile, quindi far passare del tempo tra l’assunzione del farmaco ed il consumo dell’estratto di frutta non serve a molto.

Per quanto riguarda l’interazione di pompelmo e iperico, essi si comportano in maniera inversa l’uno all’altro. Se il pompelmo aumenta il livello della sostanza attiva, esso viene abbassato da preparati a base di iperico e viceversa. L’antagonista dell’oppio, il Naloxegolo, è per esempio efficace contro la stitichezza indotta da oppiacei e viene metabolizzato dal CYP3A4, il pompelmo provoca l’aumento dei valori ematici di quasi il 100% mentre sotto iperico l’effetto è significativamente ridotto. Chiunque risulti estremamente non a suo agio dall’assunzione di pompelmo può aver precedentemente preso il Diazepam, la cui concentrazione (AUC) può salire fino al 320 per cento.

Problema di trasporto su OATP

L’effetto dei farmaci può essere inibito o completamente cancellato anche in maniera del tutto indipendente da CYP3A4. Questo è possibile grazie all’inibizione dell’attività delle proteine di trasporto. Ciò si applica alla P-glicoproteina, pompa di efflusso, ed ai trasportatori di anioni organici OAT1A2 e OAT2B1. Il livello dell’anticoaugulante orale Apixaban può aumentare di quasi il 100% dal consumo di pompelmo. L’inibizione del polipeptide trasportatore di anioni organici renali (OATP) porta anche una riduzione dell’eliminazione di determinati farmaci.

Se, invece, il trasportatore OATP è inibito a livello intestinale, è possibile il verificarsi di una riduzione o di una perdita dell’effetto del farmaco. Ci sono ancora molti interrogativi per quanto riguarda i meccanismi. E’ anche in gran parte poco chiaro se e come le arance, il pomelo e la mela interferiscano con i farmaci. Una panoramica completa dell’influenza sui componenti di numerosi frutti tropicali è fornita da Mallhi et al.

La carambola come Inibitore-Star

Guardando la tabella di Mallhi e dei suoi colleghi, si vedono ananas, pomelo, mango e limone con occhi farmacologici completamente diversi. L’influenza del succo d’ananas sul CYP2C9 è probabilmente dovuta al suo contenuto di bromelaina. Questo enzima inoltre decompone il Diclofenac, la Tolbutamide ed i derivati della Cumarina. Il succo di limone inibisce gli enzimi CYP3A4, CYP2C9, presumibilmente anche la proteina di trasporto OATP e quindi ha uno spettro di interazione simile a quello del pompelmo. Si potrebbe facilmente affermare che siano tutti i succhi di frutta “gialli” a poter portare ad interazioni. Sfortunatamente, i flavonoidi e gli antociani si trovano anche nei frutti rossi.

Anche il succo di mirtillo nero, ad esempio, interagisce con CYP3A4. Il succo di mirtillo rosso, usato anche per la profilassi della cistite, inibisce il CYP2C9 ed è quindi un potenziale partner di interazione con la Nifedipina, un calcio-antagonista, e con gli inibitori della coagulazione. La carambola è stata identificata come un inibitore ancora più forte del CYP3A4 rispetto al pompelmo. La tabella Flockhart dell’Università dell’Indiana fornisce una panoramica aggiornata di tutte le interazioni con CYP-P450.

Inibitori della renina alla larga dai succhi

In un approfondito studio di Dolton et al., l’influenza del succo di pompelmo, di mela e di arancia su una dozzina di farmaci è stata analizzata sulla base di documenti presenti nel database. L’Aliskiren, inibitore della Renina, si è dimostrato particolarmente sensibile. Sotto tutti e tre i succhi di frutta, il suo livello ematico è sceso fino al 75 per cento. L’Atenololo invece, un beta-bloccante, “non gradisce” il succo di mela. L’AUC è scesa quasi fino allo zero. Il Celiprololo è praticamente reso inefficace dal succo di mela e d’arancia. L’agente antiallergico Fexofenadine non agisce nel caso il paziente abbia consumato uno dei tre succhi in questione. Anche l’ormone tiroideo L-tiroxina non risulta compatibile con il succo di pompelmo, il suo livello ematico è stato quasi dimezzato a seconda del dosaggio.

L’agente antiaritmico Amiodarone inibisce la pompa sodio-potassio e viene utilizzato nelle aritmie cardiache tachicardiche. Una casistica di Sheehan et al. riferisce di una paziente alla quale il gin tonic provocò un dilungamento dell’Intervallo QT. I responsabili erano la Chinina, presente nella bevanda amara, ed un farmaco contro i crampi ai polpacci che interagivano con l’Amiodarone.

L’Amiodarone ha un’emivita di circa 100 giorni. In un precedente studio di Libersa et al. si evinse che l’utilizzo del succo di pompelmo provoca anche un cambiamento della farmacocinetica e un aumento del livello ematico.

Particolarmente pericolose: le Statine

Esistono innumerevoli studi sull’interazione del succo di pompelmo con le Statine. I livelli ematici del Lovastatin possono aumentare del 260 per cento, mentre il tasso di Atorvastatina aumenta dell’80 per cento. Il valore massimo di concentrazione della Simvastatina aumenta del 1200 per cento, l’AUC del 1340 per cento.

Immagine: La concentrazione di Simvastatina con pompelmo e acqua (mod. secondo Lilja J. et al.)

La concentrazione di Simvastatina con pompelmo e acqua (mod. secondo Lilja J. et al.)

Le statine spesso causano dolori muscolari. Oltre a queste mialgie, è anche possibile in alcuni casi sviluppare un disturbo muscolare, il cui rischio è dipendente dalla dose. Poiché il pompelmo può aumentare il livello ematico delle Statine fino al 1200 per cento, i pazienti soggetti a terapie con Statine dovrebbero generalmente evitare i prodotti a base di pompelmo.

Trombosi da succhi di agrumi, tazza di tè e bacche di Goji

E’ altrettanto rischiosa la combinazione tra la pillola anticoncezionale ed il pompelmo. Il livello di Estradiolo può aumentare di circa il 30 percento, incrementando così il rischio di trombosi. L’aumento del livello di estrogeni viene anche associato ad un maggior rischio di cancro al seno. Uno studio da parte di Spencer et al. ha evidenziato come le donne che bevono il succo di pompelmo o ne mangiano i frutti siano esposte maggiormente al rischio di carcinomi mammari. Una recente ricerca di Cirmi et al. ha anche esaminato gli effetti dei succhi di agrumi in relazione al rischio di cancro evidenziandone un potenziale per la sua prevenzione.

Anche i consumatori di tè devono fare attenzione: il tè Earl Grey è aromatizzato con oli essenziali di Bergamotto. La Bergamottina è un forte inibitore della CYP1A1. Questo enzima viene utilizzato, per esempio, per metabolizzare la Clozapina, un antipsicotico. Una tazza di tè può aumentare significativamente il livello farmaceutico.

Anche il BfArM (Istituto Federale tedesco per i farmaci e le apparecchiature mediche) ha dovuto affrontare il “problema del succo” e ha avvisato, già da quattro anni, di effettuare interazioni con i preparati a base di bacche di Goji. Nei pazienti che assumono antagonisti della vitamina K possono verificarsi interazioni. Nei casi segnalati si è verificato un significativo aumento dei valori di INR o sanguinamento. In un paziente il valore di INR è aumentato, nell’intervallo tra due controlli di routine bimestrali, da 2,5 a 4,1. In un altro caso, il valore di INR è salito fino a 4,97. La causa è probabilmente da associare ad un blocco di CYP2C9.

In un recente articolo, il “padre” delle interazioni del pompelmo Bailey sottolinea che i meccanismi delle interazioni farmacologiche sono molto complessi e molte questioni devono ancora essere chiarite.

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