Otite media: antibiotici o gel?

29. novembre 2016

Nei neonati e nei bambini in tenera età l'otite media è spesso trattata con gli antibiotici. Tuttavia, gli effetti collaterali e la lunga durata della terapia peggiorano l'osservanza del trattamento. Un idrogel somministrato solo una volta sul timpano in caso di malattia è destinato a cambiare la situazione.

Spesso tutto inizia con il naso che cola, starnuti e mal di testa. L’infezione virale può improvvisamente tramutarsi in un forte dolore alle orecchie, un senso di pressione nell’orecchio, accumulo di liquido nell’orecchio medio, febbre e una salute generale debole. L’80 per cento delle infezioni dell’orecchio medio sono infatti causate da virus migratori, che viaggiano dallo spazio nasofaringeo attraverso la tuba di Eustachio fino all’orecchio medio. Inoltre, l’infezione virale provoca disturbi di aerazione, con una pressione negativa nell’orecchio medio. Solo uno su cinque casi di malattia è innescato da batteri patogeni. L’otite media è una delle malattie più comuni nei neonati e nei bambini piccoli.

Il picco della malattia si manifesta tra i sei e i diciotto mesi di età. Fino a sette anni circa, ogni bambino ha sviluppato almeno una volta un’otite media acuta. Il motivo di questa incidenza elevata è che la tuba di Eustachio è più vulnerabile. Nei bambini piccoli, è più corta, mentre lo spazio nasofaringeo è più ampio rispetto all’adulto.

Quando sono utili gli antibiotici?

Attualmente in Germania non è disponibile una linea guida per il trattamento dell’otite media acuta. Come orientamento, quindi, si usa la linea guida statunitense dell’American Academy of Pediatrics, secondo la quale nei bambini oltre i sei mesi, senza una malattia di base con otite media semplice monolaterale, la somministrazione di antibiotici è inutile.

Questi pazienti si possono trattare inizialmente solo con gocce nasali decongestionanti e antidolorifici. In caso di otite media monolaterale non grave, secondo la linea guida, l’antibiotico dovrebbe essere somministrato solo nei bambini di età inferiore a sei mesi (raccomandazione di grado B – (“dovrebbe”). Qualora siano colpite entrambe le orecchie, il limite di età applicabile è di due anni.

Dolore all’orecchio da moderato a forte, febbre oltre i 39 °C, fuoriuscita persistente e purulenta dall’orecchio, fattori di rischio come sindrome di Down o labbro e palato leporino e dolore per almeno 48 ore, sono ulteriori indicazioni per la terapia antibiotica. Come la prima scelta, la linea guida raccomanda amoxicillina. I bambini di età inferiore a 24 mesi devono essere trattati per dieci giorni, nei bambini più grandi è sufficiente una terapia da cinque a sette giorni.

Tuttavia, soprattutto nei bambini piccoli, la somministrazione di antibiotici per parecchi giorni si rivela una difficoltà. La lunga durata della terapia e la scarsa osservanza può compromettere l’efficacia del trattamento e favorire l’emergere della resistenza agli antibiotici. Inoltre, i bambini spesso soffrono di effetti collaterali, come diarrea, vomito o reazioni cutanee. Daniel Kohane e i colleghi del Boston Medical Center e del Boston Children´s Hospital hanno sviluppato un idrogel che permette di ridurre sia gli effetti negativi, sia il rischio di resistenza agli antibiotici e la durata del trattamento.

Un gel composto da polimero, ciprofloxacina e tre promotori di permeazione

Grazie al suo ampio spettro di attività, gli scienziati hanno deciso di svolgere i loro esperimenti con l’antibiotico ciprofloxacina. Siccome però la ciprofloxacina, analogamente a molti altri farmaci, non penetra la membrana timpanica e pertanto non può essere utilizzata da sola, per esempio sotto forma di gocce per le orecchie, il team necessitava di altre sostanze: l’anestetico locale bupivacaina (0,5 per cento), sodio lauril solfato (uno per cento) e il terpene limonene (due per cento).

Queste tre sostanze (promotori di permeazione) rendono il timpano permeabile, in modo che una quantità di ciprofloxacina quasi quadrupla (soluzione all’un per cento) passi dall’altra parte. Il terzo componente, l’idrogel, è costituito da una miscela polimerica, che forma un deposito stabile che rilascia l’antibiotico per sette giorni. Per poter applicare il gel sul timpano, prima di tutto deve essere liquido. Tuttavia, appena collocato nell’orecchio, deve consolidarsi e formare un gel. Il polimero non deve essere rimosso, bensì degradarsi in tre settimane.

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L’idrogel con l’antibiotico viene somministrato direttamente sul timpano. © Gruppo Kohane, Boston Children’s Hospital

Tasso di guarigione del 100 per cento

I ricercatori hanno testato il nuovo idrogel su cincillà. A tal fine, hanno somministrato batteri di Haemophilus influenzae direttamente nelle orecchie degli animali. I ricercatori hanno poi diviso gli animali in tre gruppi: il gruppo di controllo non è stato trattato. Il gruppo della “soluzione” ha ricevuto l’antibiotico ciprofloxacina come soluzione all’un per cento e il gruppo dell'”idrogel”, la miscela di “promotori di permeazione”-ciprofloxacina-gel direttamente nelle orecchie. In contrasto con il gruppo di controllo non trattato, in cui subito dopo una settimana tutti gli animali soffrivano di otite media, il 60 percento degli animali del gruppo della “soluzione” era sano. Come motivo per cui l’antibiotico funziona anche da solo, gli autori hanno dichiarato che i timpani infetti sono circa cinque-trenta volte più permeabili ai farmaci, sebbene siano cinque volte più spessi di quelli “sani”. Tuttavia, un tasso di guarigione del 60 per cento circa non è soddisfacente. Inoltre, i timpani umani sarebbero circa dieci volte più spessi di quelli dei cincillà e quindi molto probabilmente una quantità inferiore di antibiotico è in grado di attraversarli.

Quando i ricercatori hanno trattato i cincillà con l’idrogel, l’infezione è scomparsa in tutti gli animali nel giro di 24 ore. Ulteriori test hanno dimostrato che la concentrazione di ciprofloxacina anche una settimana dopo l’applicazione era ancora al di sopra della concentrazione minima inibitoria. La concentrazione minima inibitoria è la quantità minima di principio attivo che impedisce la proliferazione di agenti patogeni. Nessuno degli animali ha manifestato ricadute.

Quando l’antibiotico è stato somministrato da solo senza idrogel nelle orecchie, il farmaco non era più rilevabile dopo soli tre giorni. Il test dell’udito successivo ha dimostrato che l’idrogel influiva solo minimamente sull’udito – in modo paragonabile all’effetto del cerume nelle orecchie. Gli autori affermano che dopo circa tre settimane, il gel si disgrega e l’udito torna alla normalità.

Che si dice della tossicità?

I promotori di permeazione devono rendere permeabile lo strato corneo della membrana timpanica. Secondo i ricercatori, la particolare combinazione di bupivacaina, lauril solfato di sodio e limonene, comunque, non è dannosa. Come hanno dimostrato i testi, ciprofloxacina e i tre promotori di permeazione aumentavano la citotossicità in vitro; tuttavia, i cincillà hanno tollerato bene le sostanze: i timpani, che sono stati asportati sette giorni dopo il trattamento, avevano uno spessore simile a quello dei soggetti sani e non presentavano tessuto danneggiato, necrosi o cellule infiammatorie.

Secondo i ricercatori, tutti i tre promotori di permeazione sono stati approvati dalla Food and Drug Administration (FDA) come coadiuvanti e il polimero è stato solo leggermente modificato dal punto di vista chimico da una sostanza che era già stata approvata dalla FDA. In seguito, i ricercatori si propongono di studiare l’idrogel in termini di potenziali effetti collaterali.

Possibile minimizzazione della resistenza antimicrobica

“L’idrogel era biocompatibile nell’orecchio. La ciprofloxacina non era sistemicamente (nel sangue) rilevabile, a conferma dell’applicazione locale del principio attivo”, scrivono gli autori nel loro studio. “Questo idrogel rapidamente gelificante potrebbe migliorare la compliance, ridurre gli effetti collaterali e prevenire la distribuzione sistemica di antibiotici in una delle più comuni malattie infantili. Forse in questo modo si potrebbe minimizzare anche lo sviluppo della resistenza antimicrobica”.

Per l’uso nei neonati e nei bambini, inoltre, sarebbe auspicabile un gel leggermente più liquido, per esempio sotto forma di gocce auricolari. Infatti, secondo lo studio, gli animali hanno dovuto prima essere sedati in modo da consentire ai ricercatori di applicare il gel sul timpano utilizzando un catetere. Si dovrà quindi dimostrare se la miscela di idrogel, antibiotico e “promotori di permeazione” si possa utilizzare per il trattamento dell’otite media. Infine, gli antibiotici locali presentano anche lo svantaggio di una possibile sensibilizzazione e potrebbero, per esempio, causare eczemi allergici da contatto nel canale uditivo. Tuttavia, gli autori credono nel loro metodo e hanno già brevettato temporaneamente i loro risultati.

Pubblicazione originale:

Treatment of otitis media by transtympanic delivery of antibiotics
Yang et al.; Science Translational Medicine, doi: 10.1126/scitranslmed.aaf4363

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