Cellule staminali indotte: tra “Hope” (speranza) e “Hype” (clamore)

15. novembre 2016

Al loro inventore è stato assegnato il premio Nobel. Intere cliniche volevano utilizzare la tecnologia per ringiovanire l'uomo e guadagnare un sacco di soldi. Tuttavia, la coltura di un tessuto organico desiderato derivato da cellule staminali ritorte non sembra sempre funzionare come sperato.

Una pubblicazione giapponese induce a pensare di non essere più tanto lontani dalla guarigione cardiaca indotta dopo infarto. Non topi, bensì scimmie macaco sono servite come oggetto del modello per una riparazione del miocardio per mezzo di cellule staminali indotte (iPSC). Se si ha in mente l’utilizzo sull’essere umano, però, in realtà rimarrebbe appena il tempo per ottenere una coltura del muscolo cardiaco dalle cellule staminali endogene con materiale sufficiente. Il modello animale prende in considerazione questo fattore. Infatti, i fibroblasti cutanei non provenivano dalle stesse scimmie, bensì da un parente con una corrispondenza parziale nel complesso di istocompatibilità.

I destinatari eterozigoti hanno ricevuto i cardiomiociti derivati da ​​iPSC da un donatore omozigote. Dopo un attacco cardiaco, le cellule del donatore si sono integrate nel muscolo cardiaco e non solo battevano in sincronizzazione con le cellule adiacenti, ma contribuivano anche a migliorare nuovamente la contrazione del cuore danneggiato. Solo con una lieve immunosoppressione, gli scienziati non hanno registrato alcun rigetto anche dopo tre mesi.

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Cardiomiociti rigenerano il cuore di una scimmia aploidentica dopo un attacco di cuore tramite iPSC
© Yuji Shiba, Nature 2016

Soluzione del problema per (quasi) tutti i casi?

Le cliniche cardiache possono sperare nella disponibilità di nuovi metodi di riparazione? Forse già nei prossimi anni? Già una volta, alcuni anni fa, le cellule staminali hanno suscitato un grande clamore che, nonostante la regolamentazione più severa, non è ancora finito. Anche in Germania le “cliniche di cellule staminali” promettevano a gran voce la luna ai loro pazienti, affidandosi alle meravigliose capacità delle “cellule della fonte della giovinezza”. Ci sono state vittime, ma non rapporti di un successo effettivo.

Sono passati dieci anni da quando il gruppo di Shinya Yamanaka ha scoperto un metodo per riconvertire le cellule differenziate e specializzate in una forma originale. Con una manciata di fattori di crescita era nata “la cellula staminale pluripotente indotta”, dalla quale si riproduceva quasi ogni tipo di tessuto. Sembrava che l’iPSC potesse aggirare le eterne discussioni etiche relative all’uso di cellule staminali embrionali provenienti da aborti – oltre al problema del rigetto, perché nel tessuto di sostituzione alla fine si tratta di un trapianto autologo.

Ci sono voluti più di sei anni prima che gli scienziati pensassero concretamente ai primi studi clinici con queste cellule. Si trattò del trattamento di una donna con degenerazione maculare senile a Kobe, in Giappone. Il 12 settembre 2014, la paziente ricevette cellule staminali differenziate nell’epitelio pigmentato retinico. Il risultato: nessun rigetto, vista migliore. Successivamente, tuttavia, gli organizzatori dello studio interruppero ulteriori tentativi.

Il freno di emergenza del primo studio clinico

Dieci anni dopo l’inizio promettente, le aspettative hanno ceduto il passo a una realtà che pone alcuni ostacoli a un percorso di routine per i ricercatori di medicina rigenerativa. Negli ultimi anni un numero sempre maggiore di laboratori di ricerca si è occupato di queste cellule e molti esperti si chiedono se le cellule di un laboratorio abbiano davvero le stesse caratteristiche di quelle dei colleghi. “La sfida più grande”, come ha dichiarato in Nature Jeanne Loring dell’istituto californiano di ricerca Scripps, “è portare tutti allo stesso livello di controllo di qualità”. Ripetutamente, sono apparse nuove pubblicazioni con risultati che non si potevano replicare.

Nel caso dello studio degli oftalmologi giapponesi, gli scienziati hanno attivato il freno di emergenza. Avevano scoperto due piccole mutazioni nelle rispettive cellule staminali per il secondo e il terzo paziente. Sebbene valutassero come esiguo il possibile rischio di tumore, per prima cosa hanno interrotto lo studio.

Con grande delusione dei numerosi entusiasti iniziali, le iPSC sembrano tuttavia più difficili da distinguere dalle cellule staminali embrionali di quanto si immaginasse. In apparenza possiedono una “memoria epigenetica”, in cui è memorizzata la loro origine. Questo svolge qualche ruolo nella loro ulteriore differenziazione? Finora pare che non ci sia una risposta. La riprogrammazione da cellule cutanee o di altro tipo avviene in modo abbastanza inefficiente e sembra che le cellule staminali ricavate si differenzino un po’ tutte in termini di proprietà – una pessima base per il confronto degli esperimenti di laboratori diversi, o in momenti differenti. Robert Lanza, ricercatore di cellule staminali dell’istituto di medicina rigenerativa Astellas in Massachusetts, invita alla pazienza e alla cautela: ” Le iPSC sono le terapie più complesse e dinamiche che siano mai state proposte per la clinica”.

Mattoncini per i ricercatori delle malattie

Molti medici di iPSC sperano in un grande successo non solo per la clinica. Anche nella ricerca medica saranno uno strumento importante per il rilevamento delle malattie e lo sviluppo di agenti attivi. Già nel 2012 alcuni scienziati hanno trovato in uno screening di quasi 7.000 sostanze, un potenziale farmaco contro la “disautonomia familiare”, una malattia genetica rara, ma fatale. Le cellule modello erano cellule della cresta neurale derivate da iPSC. Un successo simile è stato segnalato dai ricercatori della Pfizer nel disturbo della sensibilità al dolore dell’eritromelalgia ereditaria, in cui il principio attivo trovato non solo alleviava l’irritabilità anomala elevata delle cellule nervose derivate da iPSC, ma anche la sensazione di dolore del paziente. Insieme con lo strumento di manipolazione del genoma CRISPR-Cas9, gli scienziati sperano essenzialmente in più modelli di malattia.

Questo include la produzione di “organoidi”, piccoli organi nel flacone di coltura con l’ausilio di cellule staminali. Con l’aiuto di mini-cervelli si è riusciti, per esempio, a rilevare che il virus Zika infetta più cellule staminali di neuroni finiti. La conseguenza logica di un tale blocco di rifornimento dei neuroni è quindi una microencefalia.

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Le riprese del microscopio elettronico a trasmissione mostrano virus Zika su una membrana di tessuto neurogeno derivato da iPSC.
© D’Or Institute for Research and Education (IDOR)

Un mondo dei sogni irreale del dipartimento di pubbliche relazioni?

La storia delle iPSC elenca molti altri successi, finora per lo più comunque in laboratorio piuttosto che in ospedale. Così tanti che la Società Internazionale per la Ricerca sulle Cellule Staminali (ISSCR) ha aggiornato la pubblicazione delle linee guida sulla ricerca in merito, in cui invita i suoi membri, che lottano con una disponibilità di fondi limitata, ad astenersi da dichiarazioni troppo ottimistiche sui risultati della loro ricerca. Soprattutto quando un altro laboratorio non ha ancora verificato i riscontri pertinenti.

È una strada pericolosa, se già nell’applicazione pratica della ricerca sulle cellule staminali si tratta sempre meno di questioni etiche, ma solo del “quando” nell’uso clinico. Il contatto con i media dovrebbe quindi essere affidato non solo esclusivamente ai servizi di pubbliche relazioni degli istituti, ma essere sempre di più sotto il controllo dei ricercatori ed evitare di indicare il futuro mondo meraviglioso della tecnologia delle cellule staminali. Tuttavia, secondo quanto ammette il gruppo di esperti, un naturale ottimismo sarebbe, naturalmente, una spinta necessaria per proseguire l’impegno in laboratorio.

Va meglio senza il livello intermedio delle cellule staminali?

Anche nell’esperimento promettente del trapianto allogenico di cardiomiociti dalle cellule staminali, le nuove cellule staminali “immigrate” hanno funzionato, ma nel cuore della scimmia si sono manifestate aritmie cardiache più frequenti del normale. Proprio a causa di questi problemi ancora imprevedibili e del possibile rischio di tumore nel trasferimento di cellule staminali differenziate attraverso singole cellule staminali restanti parzialmente positive, sempre più i ricercatori sono interessati alla conversione diretta di una forma cellulare in un’altra, senza la deviazione di cellule staminali.

Nel mese di aprile di quest’anno un gruppo di ricerca dell’istituto californiano di Gladstone ha pubblicato un esperimento molto simile al gruppo cinese, ma nel sistema del topo. Qui dai fibroblasti si sono derivati direttamente cardiomiociti, senza la produzione di iPSC. Risultati positivi analoghi provengono anche da altri gruppi. Ricercatori di Harvard hanno prodotto cellule beta del pancreas, produttrici di insulina, da cellule epatiche.

Dieci anni dopo le prime cellule staminali pluripotenti indotte, la tecnologia si sviluppa ulteriormente verso la clinica. Lo studio di pazienti con degenerazione maculare sarà ripreso a breve, ulteriori studi sui malati di Parkinson stanno per iniziare. Non è affatto chiaro se l’uso di cellule staminali indotte, vista la stima preliminare dei costi a sei cifre per paziente, avrà mai la possibilità di un utilizzo di routine.

Ma forse le banche di cellule staminali provvederanno il materiale necessario. L’ordine di differenziazione diretto delle cellule somatiche del corpo è ancora all’inizio nella preclinica. Tuttavia, entrambe le tecniche hanno in comune il fatto che dopo molti anni di lavoro, non è ancora chiaro ciò che effettivamente accada alle cellule durante la loro metamorfosi. Con un periodo medio di 20 anni dalla scoperta di un principio terapeutico fino all’uso regolare su pazienti, i ricercatori e i medici hanno ancora parecchio tempo per scoprirlo.

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