Terapia oncologica: Può darsi meglio al di fuori delle indicazione terapeutiche

20. settembre 2016

I trattamenti con farmaci off-label sono controversi, anche nella medicina oncologica. Ora un nuovo studio vuole dimostrare che nell'utilizzo dei farmaci è opportuno prestare meno attenzione al tipo di tumore e focalizzarsi sul metabolismo delle cellule maligne.

La breve presentazione in occasione della conferenza annuale degli oncologi americani (ASCO) ha suscitato clamore più in America che in Europa. In particolare, i media americani hanno riferito i risultati preliminari di uno studio che non affrontava altro se non l’uso di farmaci contro la loro effettiva indicazione, il cosiddetto “uso off-label”. Molti hanno visto in questa relazione una prima deroga dal principio del trattamento del tumore in base alla sua origine e quindi alla sua istologia. Questi risultati preliminari del cosiddetto studio “My Pathway” sono un segno del futuro predominio della biologia molecolare sulle linee guida stabilite precedenti e sulle restrizioni all’autorizzazione?

ASA: pochi pazienti, grande effetto

Circa quattro anni fa il New England Journal ha pubblicato uno studio sull’uso dell’acido acetilsalicilico (ASA) nel carcinoma del colon. L’antidolorifico ha quindi un effetto particolarmente potente quando il tumore mostra una mutazione in PIK3CA (fosfatidilinositolo-4,5-bifosfonato 3 chinasi), un potenziatore dell’ASA-associato legante Cox-2. Si tratta di una media del 17 per cento di tutti i pazienti, che poi aumenta però le loro possibilità di sopravvivenza di oltre l’80 per cento. Senza la mutazione del tumore corrispondente, tuttavia, la compressa giornaliera è probabilmente inefficace. Secondo i rapporti più recenti, l’ASA sembra agire non solo nel cancro del colon, anche in modo efficace nel carcinoma esofageo.

Her2 e BRAF: il successo dell’off-label

La possibilità che le moderne terapie contro il cancro si preoccupino meno del tipo di tumore e molto di più del metabolismo delle cellule maligne, è stata anche la base dello studio multicentrico, avviato da John Hainsworth dell’Istituto di ricerca Sarah Cannon a Nashville, negli Stati Uniti, e lanciato nel 2014. Hainsworth e i colleghi hanno cercato pazienti con tumori solidi avanzati, che non avevano risposto a una media di tre terapie oncologiche. Tutti i partecipanti erano caratterizzati con precisione a livello biomolecolare e durante la malattia avevano sviluppato alterazioni dei geni chiave del cancro HER2, BRAF, EGFR e alla via Hedgehog

I risultati della suddivisione dei gruppi in campioni molecolari determinavano quindi la loro terapia. I pazienti con anomalie a carico del HER2 hanno assunto trastuzumab e pertuzumab, quelli con mutazioni del gene BRAF sono stati trattati con vemurafenib. Nell’ambito di questo studio, vismodegib ed erlotinib sono stati utilizzati per combattere tumori con mutazioni della via di segnalazione Hedgehog e del recettore EGFR. Per nessuno di questi pazienti c’era un’indicazione del corrispondente principio attivo sulla base delle caratteristiche istologiche pregresse del tumore.

Dopo un periodo di trattamento di tre-undici mesi è stato possibile trarre un bilancio provvisorio dei 129 partecipanti. In 61 pazienti dominavano le alterazioni, cioè mutazione, amplificazione o iperespressione, del gene HER2. Venti di queste alterazioni si manifestavano in un cancro del colon avanzato, otto in un carcinoma della vescica e sette in un carcinoma bronchiale non a piccole cellule.

In questo gruppo, i ricercatori hanno riscontrato anche successi del trattamento che non avevano previsto in precedenza. Un terzo dei pazienti affetti da cancro del colon ha risposto alla terapia mirata con trastuzumab con una riduzione del tumore superiore al 30 per cento, come pure in tre pazienti con carcinoma della vescica e due dei soggetti colpiti da cancro ai polmoni. Anche nei 33 tumori BRAF, in media un quarto dei pazienti ha reagito con una remissione completa o parziale. Un totale di 12 diversi tipi di tumori risponde al trattamento con un agente che non è effettivamente destinato a questo scopo.

John Hainsworth è l’iniziatore dello studio MyPathway ©ASCO/Rodney White 2016

Risposta: buona, ma sufficiente?

Nel complesso, il nuovo approccio di trattamento oncologico ha raggiunto una remissione completa, 28 remissioni parziali e per 40 volte almeno un arresto temporaneo della malattia. La caratterizzazione del tumore, in base alle sue caratteristiche genetiche molecolari, non è una panacea. Infatti, in metà delle remissioni parziali il tumore si è ripresentato dopo circa un anno e mezzo.

Tuttavia, gli autori sono soddisfatti dei risultati. “I nostri risultati indicano che la terapia Her2 mirata potrebbe essere estesa al di là delle indicazioni recenti per il cancro al seno e allo stomaco”, ha dichiarato John Hainsworth. In particolare, si riferisce al carcinoma del colon-retto. Pertanto, lo studio deve continuare anche sino al 2019 e alla fine includere 500 partecipanti. Si prevede inoltre di includere nuove opzioni terapeutiche e di escludere quelle senza successo.

Un database di “intervento mirato”

MyPathway, sponsorizzato dalla società biotecnologica Genentech, non è l’unico studio specializzato nel trattamento delle cellule tumorali in base alle loro mutazioni “driver”. Con lo studio TAPUR i ricercatori vogliono istituire un database, dove includere l’uso di agenti mirati in oncologia, indipendentemente dall’origine del tumore. In particolare, l’attenzione dei ricercatori si concentra su tumori solidi in fase avanzata, mieloma multiplo e linfomi non Hodgkin a cellule B. Un intero pannello di società farmaceutiche, tra le quali i “Big Player”, AstraZeneca, Bayer, BMS, Eli Lilly, Merck e Pfizer, vuole mettere a disposizione i propri principi attivi e la conoscenza adeguata per la loro applicazione. Approcci di ricerca simili sono anche oggetto dello studio Signature (Novartis) o dello studio NCI-MATCH.

Obiettivo sul “driver”

Con tutta la grande pubblicità che ha ottenuto MyPathway al meeting ASCO, ci sono anche le critiche. Manca ad esempio in questo studio “a braccio singolo” il confronto con un gruppo di controllo per determinare un “effetto netto” del nuovo approccio. Ancora l’anno scorso lo studio francese “SHIVA” è arrivato alla conclusione: “L’uso di farmaci con un obiettivo a livello molecolare al di fuori delle loro indicazioni non migliora la sopravvivenza libera da progressione, rispetto al metodo di scelta del medico curante”. Infine, i dati mostrano già tumori con mutazione BRAF che effettivamente sembravano inibitori appropriati nei melanomi, ma non nel cancro colon-rettale con la stessa mutazione.

Che cosa è il “driver” e che cosa è solo un “gregario” nel tumore a rapida crescita? Le indagini di questo tipo potrebbero rispondere alla domanda del perché alcuni interventi mirati non influiscano sul tumore. In una cellula del cancro al seno media si verificano circa 76 mutazioni del numero di copie e almeno 30-80 sostituzioni di basi singole funzionali rispetto alla migliaia di mutazioni somatiche che avvengono nel corso della vita umana. Se trastuzumab, erlontinib ecc. soddisfino idealmente il driver della crescita illimitata, o se altri cambiamenti impediscano al tumore di crescere ulteriormente, sono risposte più precise a cui studi come MyPathway potrebbero dare risposte tra alcuni anni. Gli studi attualmente in corso con il loro numero limitato di partecipanti dovrebbero essere solo l’inizio.

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Medicina, Oncologia


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