Probiotici: flora et labora

12. luglio 2016

Da anni gli esperti di marketing del settore alimentare promettono la salute intestinale con colture probiotiche di yogurt. Una nuova generazione di probiotici sembra essere in grado di fare molto di più: reprimere i batteri patogeni resistenti agli antibiotici nel tratto digestivo.

I batteri nativi a livello intestinale sembrano essere davvero versatili. Oltre a svolgere compiti digestivi, influenzano il sistema immunitario e molti processi metabolici del loro ospite. Tuttavia, chi combatte gli intrusi indesiderati nel tratto digestivo con gli antibiotici, spesso ottiene l’esatto contrario dell’effetto desiderato. Gli abitanti intestinali utili diventano vittima del veleno dei batteri e gli attaccanti patogeni resistenti hanno la possibilità di diffondersi. Che fare, quindi? Esiste forse un’alternativa all’uso di antibiotici?

I probiotici di nuova generazione

La conoscenza sempre migliore del microbioma umano potrebbe dare spazio a una tale alternativa. Se si riempie nuovamente il vuoto lasciato dopo il trattamento antibiotico con la flora batterica appropriata, non solo si ripristina un ambiente digestivo sano, ma in tal modo si rende più difficile la diffusione dei migranti patogeni in questa sede. Questi potenti abitanti intestinali scoperti di recente non hanno molto a che fare con le colture vive precedentemente pubblicizzate nell’area refrigerata. I probiotici di “prossima generazione” sono molto più efficaci e quindi potrebbero diventare in campo clinico l’arma contro gli agenti patogeni multi-resistenti.

Per quanto gli antibiotici svolgano un ruolo cruciale nella difesa contro questi batteri, nascondono però grossi rischi attraverso il loro effetto sulla flora normale. Secondo un recente studio di Brett Finlay e dei suoi colleghi canadesi a Vancouver, i bambini si ammalano di asma se i loro microbi intestinali sono disturbati nei primi 100 giorni di vita. Un obiettivo dell’attacco di molti antibiotici sono anche obbligatoriamente i batteri anaerobi del tratto digestivo, una constatazione già nota da più di cinquanta anni. Vibrio cholerae o Salmonella typhimurium hanno quindi gioco facile. Specialmente nei pazienti sottoposti a trapianto di midollo osseo in questo modo l’antibiotico permette la dominanza di VRE (Enterococco Vancomicina-resistente) nell’intestino, a sua volta associata al maggiore rischio di batteriemia.

I “buttafuori” impediscono l’accesso non autorizzato

Un trapianto fecale di topi antibiotico-naïve con microbioma sano in animali il cui intestino era stato colonizzato con VRE e Klebsiella pneumoniae, ha alterato la flora intestinale in modo sostanziale. In questo modo è stato possibile scacciare dall’intestino le colonie di batteri patogeni. Quanto sia efficace questa cosiddetta resistenza alla colonizzazione, dipende ancora pesantemente dal disegno dello studio in questione. Negli ultimi due anni, tuttavia, sono comparsi diversi rapporti che segnalano come anche negli esseri umani diverse specie di flora intestinale sana impediscano la colonizzazione di VRE e di specie patogene di Escherichia coli. Un sostegno importante di questa resistenza alla colonizzazione sembrano essere i batteri del genere Barnesiella.

Già 30 anni fa gli scienziati avevano dimostrato che un cocktail di dieci tipi di flora intestinale sana, comprese le specie obbligatoriamente anaerobiche, poteva curare le infezioni con il temuto parassita Clostridium difficile. Questi “buttafuori” dell’intestino, che probabilmente con la sola presenza agiscono da deterrente per i batteri patogeni, comprendono anche il Clostridium scindens. In quanto uno dei pochi tipi di batteri, il microbo può convertire i sali biliari primari in secondari, una capacità strettamente associata alla protezione contro il Clostridium difficile. Un altro meccanismo di questa resistenza alla colonizzazione potrebbe essere il metabolismo degli acidi sialici – un’amata fonte di energia per il Cl. difficile e altri agenti patogeni indesiderati.

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Gli antibiotici sopprimono le specie batteriche commensali a livello intestinale e indeboliscono la difesa contro gli agenti patogeni © Pamer et al. / Science (2016)

La cooperazione con il sistema immunitario

I batteri intestinali anaerobici commensali producono acidi a catena corta, come acido acetico, acido butirrico o acido propionico, che insieme al lattato dei batteri lattici forniscono un ambiente che rende ancora più difficile per gli intrusi prendere piede in questo ambiente. Un’altra arma dei coloni indigeni intestinali sono i fattori antibatterici diretti, come ad esempio RegIIIγ. Questa lectina uccide specificamente i batteri gram-positivi, come il VRE. In questo modo il Bacteroides thetaiotaomicron afferma il suo posto nel tratto digestivo. Il Bacteroides thuringiensis a sua volta produce un veleno contro i batteri sporigeni, come Clostridium difficile o Bacilli. Anche le azioni indirette portano al successo della resistenza alla colonizzazione: i batteri filamentosi segmentati sono a stretto contatto con l’epitelio intestinale e rafforzano le difese immunitarie tramite IgA, oppure fanno produrre peptidi antimicrobici contro la possibile concorrenza esterna.

Nel complesso, come hanno dimostrato gli esperimenti, la colonizzazione dei germi indesiderati attraverso il trasferimento di commensali intestinali si può prevenire piuttosto bene. I dati indicano una riduzione di specie patogene di sei ordini di grandezza, che corrispondono all’effetto di un vaccino molto potente. Anche se le specie batteriche recentemente identificate con una forte resistenza alla colonizzazione rappresentano solo una parte relativamente esigua di tutta la flora a livello intestinale, sembrano essere ancora molto più efficaci di quelle aggiunte ai prodotti lattiero-caseari, con enormi spese di marketing. Il numero crescente di studi significativi fornisce un’ulteriore prova a conferma.

Problemi logistici e normativi

Il problema della rigenerazione della flora intestinale migrata degli antibiotici è rappresentato dalla trasposizione della ricerca nella pratica. I batteri anaerobici non si possono semplicemente mescolare con il cibo. Anche la coltura pone requisiti molto più elevati. Un trapianto fecale da donatori sani dopo l’uso di antibiotici non sembra essere il mezzo appropriato. Attualmente si studia questa opzione terapeutica relativamente nuova sugli esseri umani, per ora solo nelle infezioni da Clostridium difficile. Forse si riuscirà comunque a confezionare le colture corrispondenti in modo che possano essere assunte oralmente e sopravvivano al passaggio attraverso lo stomaco e il tratto digestivo superiore.

Assolutamente poco chiaro è come debba essere regolata una tale rigenerazione della flora intestinale. I commensali intestinali si devono già confrontare con i probiotici di successo a livello commerciale, o anche con gli additivi alimentari, la cui veridicità dell’effetto promesso è difficilmente verificabile? Anche i principi attivi omeopatici, seppure considerati come una cura, non sono quasi monitorati. Gli studi devono anche considerare se una tale resistenza alla colonizzazione attraverso commensali intestinali da coltura sia destinata a scopo preventivo o terapeutico. In quanto “normali abitanti intestinali”, inizialmente si possono attendere effetti collaterali di poca entità. Tuttavia, finora le variazioni della flora intestinale nel lungo periodo non sono state studiate.

Il governo statunitense ha stanziato 500.000.000 di dollari per studiare il microbioma umano e le conseguenze di un cambiamento nella sua composizione. “Abbiamo bisogno di poter modificare il microbioma disfunzionale,” dichiara Jo Handelsman, direttrice scientifica della Casa Bianca, “e vogliamo renderlo nuovamente pronto per l’uso”. Un secolo dopo la scoperta della penicillina, uno strumento che sostituisca l’arma contundente degli antibiotici troppo spesso utilizzati e che penetri l’armatura dei batteri patogeni diventati resistenti sarebbe un grande passo avanti nella lotta contro le malattie infettive.

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