Rischio di cancro: allora, nessuna roulette?

23. marzo 2016

Un anno fa gli oncologi ipotizzavano che la diagnosi di "cancro" fosse più semplicemente solo sfortuna. Molti erano d'accordo, ma solo di recente uno studio ha fornito la posizione opposta. La domanda rimane senza risposta: quante caratteristiche nel genoma sono sufficienti per la trasformazione maligna?

“Mi sono sempre impegnato a condurre una vita sana – e ora mi coglie completamente impreparato”. Questa frase non è sconosciuta ai medici quando comunicano al proprio paziente che è stato colpito da un tumore. Non più tardi di 20 o 30 anni fa, tutto sembrava abbastanza facile. Chi fumava molto, si alimentava in modo poco sano o si esponeva troppo a lungo al sole, doveva fare i conti con il fatto di essere “colpito”. Esistevano diversi fattori di rischio che aumentavano le probabilità di un particolare tumore. A volte si verificava anche un aumento di casi in famiglia, che faceva presumere un’ereditarietà dei “geni di suscettibilità” .

Il fattore di rischio della divisione cellulare

Bert Vogelstein del prestigioso Howard Hughes Medical Institute si era fatto un nome rispettato negli ambienti professionali con il suo lavoro in oncologia molecolare e all’improvviso, un anno fa, con un articolo su “Science”, aveva messo in dubbio tutti questi risultati. Lui e il suo collega Cristian Tomasetti sostenevano che la comparsa del cancro dipendesse nella maggior parte dei casi dalla casualità e che non fosse altro che “sfortuna”. Il numero totale di divisioni di cellule staminali di un particolare tessuto nel corso della vita sarebbe fortemente correlato con l’incidenza del cancro nell’organo corrispondente. Ogni divisione di queste cellule progenitrici del tessuto potrebbe danneggiare il DNA. Un danno con il rischio che da una cellula “normale” se ne produca una senza inibizione della crescita.

La pubblicazione di questi risultati aveva rappresentato una grave battuta d’arresto per la prevenzione del cancro. In realtà, solo un terzo di tutti i casi di tumore sarebbero causati da un rischio evitabile, secondo i calcoli degli autori. Presto le voci critiche si fecero sentire. Anche la IARC (Agenzia Internazionale per la Ricerca sul Cancro) ha reagito rapidamente e con aspre critiche. Due dei principali tipi di tumori, il carcinoma mammario e quello prostatico, non sono stati considerati dagli autori. Inoltre, secondo il comunicato stampa dell’IARC, “il confronto di diverse popolazioni avrebbe altri risultati”.

Infatti, il tasso di cancro nelle singole forme tumorali in diverse regioni del mondo è in parte alquanto diverso. Il cancro al seno in Europa si manifesta circa cinque volte più spesso che in Asia orientale e Africa centrale. In Australia, il rischio di sviluppare il cancro alla prostata è circa 20 volte più alto rispetto all’Asia centrale. Gli emigranti si adattano così alla realtà della nuova patria, suggerendo anche una forte influenza di fattori estrinseci, sebbene tali fattori di rischio spesso non siano noti.

L’epidemiologia contro il caso

Per molti mesi nessuno riuscì a dimostrare fondatamente che Vogelstein e Tomasetti avessero commesso degli errori nel loro lavoro. In effetti, i diversi tassi di cancro nei differenti tessuti, non si possono spiegare veramente solo attraverso l’influenza dell’ambiente e del rischio familiare. Tuttavia, nel mese di dicembre, in “Nature” è stato pubblicato studio [Paywall], che nei fatti sembrava contrastare il principio casuale della roulette del cancro. Yusuf Hannun e il suo team della Stony Brook University di New York hanno tentato di quantificare l’influenza di fattori estrinseci noti in 30 tipi di cancro.

Anche tenendo conto del numero totale di divisioni delle cellule staminali, si osservano ancora differenze significative nella frequenza dei singoli tipi di tumori – più di quanto possa essere spiegato con il modello Vogelstein-Tomasetti. Pertanto, la quota dei fattori esterni deve probabilmente essere molto superiore. I dati epidemiologici per i singoli tipi di tumori non sono correlati con i calcoli dell’articolo di “Science”, che attribuisce alla casualità risultante dalla divisione cellulare un significato di gran lunga superiore rispetto ad altri fattori.

Leggere le firme

Inoltre, in molti tumori si possono osservare determinati cambiamenti nel genoma, le cosiddette “firme tumorali”, che sono tipiche della neoplasia corrispondente. I tumori, riconducibili all’esposizione prolungata al sole, sono completamente diversi da quelli in cui il fumo di tabacco è uno dei maggiori rischi. Gli autori hanno esaminato attentamente 30 di queste impronte genetiche e ne hanno trovate solo due con una correlazione chiaramente legata all’età. Le restanti sembrano manifestarsi indipendentemente dall’età. Questo conferma ulteriormente l’ipotesi che fattori esterni svolgano un ruolo molto più forte – indipendentemente dal “principio della sfortuna”. Infine, considerando anche con precisione il tasso di errore delle divisioni cellulari, con i calcoli della possibilità di trasformazione in una cellula tumorale maligna si giunge a tassi molto più bassi di quelli ipotizzati dalla tesi di Vogelstein/Tomasetti della casualità alla base della maggior parte dei tumori. Nelle loro analisi, gli autori hanno anche azzardato una dichiarazione: una percentuale compresa tra il 70 e ben oltre il 90 per cento dei fattori esterni e delle costellazioni genetiche sfavorevoli alla fine porta alla diagnosi di “cancro”.

Se, tuttavia, il 95 per cento dei tumori cerebrali, oltre il 99 per cento dei carcinomi prostatici e almeno il 98 per cento dei carcinomi tiroidei –secondo i calcoli di Hannun – fossero riconducibili a fattori estrinseci, allora la risposta di Vogelstein e Tomasetti ai loro avversari sarebbe discutibile. Fino ad ora, gli epidemiologi non sono stati in grado di indicare la vera sorgente esterna di pericolo in nessuno di questi tipi di tumori.

Esistono quindi fattori esterni, di cui probabilmente non sappiamo ancora nulla? Il rinomato oncologo britannico Mel Greaves, in una dichiarazione dell’Istituto di Ricerca sul Cancro, sospetta che “il 90 per cento dei tumori comuni potrebbe essere evitato o prevenuto”, in base alle differenze documentate nei tassi di incidenza di tumore.

La nascita di una cellula tumorale

Come appare però ora la nascita e la prima infanzia di una cellula tumorale? Nel mese di novembre, nel New England Journal of Medicine è stata pubblicata una interessante relazione [Paywall] di alcuni patologi di San Francisco, sulla quale il già noto Bert Vogelstein, nello stesso numero, ha scritto un commento dettagliato [Paywall]. Il team guidato da Boris Bastian e Hunter Shain ha analizzato i cambiamenti di quasi 300 geni nelle prime fasi di una cellula di melanoma fino al tumore invasivo cresciuto. Quali mutazioni sono cruciali per garantire il vantaggio della crescita rispetto all’ambiente e non incontrare di nuovo al contempo le stesse “guardie del corpo” dietro l’angolo?

Le mutazioni degli attivatori sono caratteristiche delle cellule tumorali e si trovano soprattutto nei geni per la proteina chinasi attivata da mitogeni. Come lesioni precursori, appaiono nelle fasi precoci delle vere cellule del melanoma. Nelle fasi avanzate si modifica poi la sequenza DNA nei geni NRAS e TERT. Le cellule tumorali invasive sono caratterizzate da aberrazioni bialleliche in CDKN2a. Le mutazioni TP53 sono ancora una caratteristica del melanoma avanzato.

Tre riscontri che spingono il cancro

Risultati simili nel carcinoma alla cervice, al pancreas e al colon – tuttavia, con le altre mutazioni degli attivatori – portano alla conclusione che tre cambiamenti di tali “driver” trasformino il normale tessuto cellulare in un predatore aggressivo che si moltiplica costantemente. Solo circa 200 dei nostri 20.000 geni sono suscettibili a tali cambiamenti. Tutti gli altri sono i cosiddetti “passenger”; passeggeri che partecipano al volo, ma non ne influenzano la traiettoria. Sembra che, a seconda del tessuto, altri cambiamenti siano la chiave per la malignità.

Tre variazioni specifiche in un ordine determinato per lo specifico “tallone d’Achille” della cellula nel corso della sua vita? Piuttosto improbabile. Al contrario, sembra che i primi fattori portino a un leggero vantaggio di crescita e architettura cellulare alterata, tipica anche dei tumori benigni. Soprattutto in questa fase iniziale sembra proprio che tali attivatori finiscano nel punto “sensibile” predeterminato. Il terzo spesso sbilancia completamente la cellula colpita solo due o tre generazioni dopo ed è probabilmente molto meno specifico. Con questo comincia il percorso invasivo della cellula tumorale vera e propria.

Rintracciare le cellule colpite

Tuttavia, ciò significa anche una buona opportunità in futuro per la diagnosi e la prevenzione del cancro. In un tumore conclamato, le prime fasi della “svolta” e dell’espansione sono difficili da trovare, perché sono sovrapposte dalla crescita cellulare nella fase successiva. Se si scoprissero le cellule in fase precoce, sarebbe una buona occasione per portarle fuori dal sistema prima dell’intervento del terzo attivatore.

Se tutto questo avvenga come una serie di eventi casuali, è controverso anche dopo la pubblicazione di Nature del mese di dicembre. I fattori esterni influiscono sicuramente sul tasso di errore durante la replicazione delle cellule staminali. Se non è possibile scoprire e riparare rapidamente i cambiamenti nel genoma, ciò può significare il primo passo verso il tumore. Vale sicuramente la pena di mantenere il tasso di tali fattori al minimo possibile.

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1 commento:

feliciano maranghi
feliciano maranghi

Prevenire e’meglio che curare e si potra’ sempre dire ciò provatol!!

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