BPCO: confutato il dogma dei macrofagi

22. aprile 2014

La terapia di molte malattie si basa su una teoria come quella della BPCO, per esempio. E quando questa teoria si rivela errata? Alcuni scienziati hanno smentito un’ipotesi sui macrofagi ritenuta valida per decenni – aprendo per la prima volta la via a delle terapie più appropriate.

Già da molto tempo nel campo dell’immunologia si riteneva che esistessero due tipi di macrofagi: quelli pro –infiammatori, M1e quelli anti-infiammatori, M2. I macrofagi, una componente innata del sistema immunitario, svolgono un ruolo importante in molte malattie e sono presenti in quantità elevata in tutti i tessuti. Su questa tesi, si basa, per esempio, il trattamento dei pazienti affetti da BPCO. Era stato ipotizzato che i macrofagi fossero responsabili dello stato pro-infiammatorio e si è cercato di inibire la reazione tramite dei farmaci anti-infiammatori. Senza ottenere i risultati sperati e senza che i ricercatori ei medici riuscissero a spiegarlo.

Un‘ ipotesi errata – per decenni

Recentemente però gli scienziati dell’equipe del Prof. Joachim L. Schultze del Life & Medical Sciences ( LIMES ) Institut presso l’Università di Bonn hanno scoperto e dimostrato che l’ipotesi iniziale era errata: e cioè  il dogma secondo il quale esistono solo due tipi di macrofagi.
Nell’ambito di un complesso esperimento il gruppo di lavoro ha dimostrato che i macrofagi rispondono a stimoli diversi con programmi diversi. Il Prof. Schultze spiega: “probabilmente i macrofagi funzionano come un piccolo computer. Ricevono un segnale iniziale, ad esempio una miscela di molecole segnale, e in base a questo stabiliscono uno specifico effettore per risolvere in modo ottimale la situazione nel tessuto.” Gli scienziati hanno formulato questa ipotesi basandosi sulle analisi del genoma di ampiezza da loro effettuate. Hanno trattato i macrofagi con 30 stimoli differenti e sulla base dell’espressione genica hanno valutato quale fosse il programma eseguito nei macrofagi. Le misurazioni sono state poi analizzate in modo neutrale. “Sono stati i dati a parlare: non ci sono solo due tipi di macrofagi bensì molti tipi differenti” spiega il Prof. Schultze.”Questo non dovrebbe sorprenderci dato che i macrofagi sono presenti in tutti i tessuti e devono essere in grado di adeguarsi in modo rapido e preciso ad una grande varietà di batteri, virus e risposte infiammatorie.” I risultati sono stati pubblicati sulla rivista Immunity.

Via libera a terapie più appropriate

I risultati di Bonn ovviamente complicano tutto ciò che in precedenza veniva dato per certo e per appurato. Di conseguenza per molti colleghi è stato difficile fare i conti con questa complessità inaspettata. La maggior parte di essi, però, sono sollevati dal fatto che questo dogma sia stato confutato, come riporta il Prof. Schultze. Per molti anni infatti i risultati di numerose ricerche non erano spiegabili tramite la precedente teoria. Per di più adesso non ci sono ostacoli a nuovi approcci nel campo della diagnosi e della terapia di diverse malattie che vedono coinvolti i macrofagi.

Finalmente si potrà curare la BPCO?

Gli scienziati di Bonn vogliono dedicarsi alla BPCO. Nelle loro analisi sono stati in grado di dimostrare che nei pazienti affetti da BPCO i macrofagi hanno un modello proprio altamente specifico. I marcatori “classici” non hanno alcun ruolo in questa risposta infiammatoria. Ciò spiegherebbe anche perché gli approcci terapeutici intentati finora siano risultati inefficaci: i farmaci infatti non hanno alcun effetto sui hanno sui macrofagi attivi nella BPCO.
Adesso gli scienziati sono in grado di decifrare, dall’analisi del trascrittoma dei macrofagi nei differenti tessuti, quali meccanismi siano correlati a quali caratteristiche dei macrofagi. Questi poi possono essere affrontati con una terapia. Non c’è neanche bisogno di nuovi farmaci – basta utilizzare giustamente quelli già esistenti per le specifiche malattie. Un’infiammazione nel fegato può richiedere un trattamento completamente diverso da un’ infiammazione nei polmoni o nel cervello.

Terapie diverse nel corso della stessa malattia

Ma c’è di più: “Ogni malattia in un momento determinato presenta un profilo specifico”, spiega il Prof. Schultze. In caso di una malattia cronica è possibile che la noxa patogena originale non possa venir risolta dal sistema immunitarioinnescando una reazione che rende la malattia sopportabile all’organismo. Questo è il caso in cui, per esempio, il tessuto diviene fibrotico. In un primo momento i macrofagi, tra gli altri, provano a spengere il focolaio infiammatorio. Se però non ci riescono i macrofagi possono passare a un altro programma e stimolare i fibroblasti rendendo il tessuto connettivo inattivo.

Clima da corsa all‘oro

Il gruppo di Bonn è sommerso dalle richieste di cooperazione. Le aziende farmaceutiche vogliono usare i dati ottenuti dal sistema umano a beneficio dei loro ritrovati e i ricercatori dei campi più diversi chiedono aiuto per la valutazione dei propri dati.

Il Prof. Schultze e il suo team di ricercatori sperimentali e bio-informatici per adesso vogliono concentrarsi su tre aree tematiche. Da una parte, come già accennato, alla BPCO. D’altra parte all’arteriosclerosi che stanno studiando in collaborazione con il Prof. Latz. Anche nell’arteriosclerosi l’efficacia dei farmaci anti-infiammatori solitamente utilizzati non risponde alle aspettative. Grazie ad una collaborazione gli scienziati hanno già scoperto che esiste un interruttore centrale responsabile della riprogrammazione dei macrofagi che passano dall’ importante attività di cellule di pulizia nei vasi sanguigni a quella pro- infiammatoria. Quest’interruttore è la proteina ATF3. L’HDL attivando l’ATF3 fa si che i macrofagi ritornino alla loro funzione originaria fermando l’infiammazione. Ulteriori studi dimostreranno se anche altre molecole e altri principi attivi siano in grado di farlo. La terza area tematica riguarda i macrofagi in relazione agli eventi tumorali. Anche in questo caso la dottrina finora esercente aveva contribuito a tralasciare quelli che si sono poi rivelati come gli effettivi meccanismi d’azione. Una rete di cooperazione europea cercherà di fornire nuove conoscenze in questo campo.

“E ‘ un bene che questo dogma sia ormai caduto. Ci ha impedito di pensare e ricercare liberamente. Ora possiamo dedicarci unicamente ed senza preconcetti ai dati e orientarci ad essi”, afferma il Prof. Schultze.

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