Ré-screening pharmacothérapeutique

02.05.2014
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Redonner un gain d’intérêt thérapeutique à certaines vieilles molécules, en usage, abandonnées ou en perte d’efficacité ; voilà une autre approche d’innovation thérapeutique.

Redonner un gain d’intérêt thérapeutique à certaines vieilles molécules, en usage, abandonnées ou en perte d’efficacité ; trouver une nouvelle indication thérapeutique pour les unes au regard de leurs effets secondaires bénéfiques ; rechercher de nouvelles actions pharmacologiques et thérapeutiques pour d’autres ; voilà une autre approche d’innovation thérapeutique de plus en plus explorée par les professionnels et chercheurs en santé.

Qui l’eût cru ? Action antivirale d’un antidépresseur (Fluoxétine), action inhibitrice de l’addiction alcoolique d’un myorelaxant (Baclofène), l’action dépresseur d’un anesthésique général (Kétamine), un anti-angoureux (Amiodarone) ré-indiqué comme anti-arythmique, un antiparasitaire (Chloroquine, Hydroxychloroquine), ré-indiqué comme antirhumatismal …

Quelle motivation pousse les chercheurs à cette approche de screening pharmacologique nouvel de molécules retirées du marché (Thalidomide) ou encore élément d’une classe pharmacothérapeutique ? Pourquoi de ne pas chercher comme habituellement, encore de nouvelles molécules pour une action pharmacologique et thérapeutique d’intérêt ?

Il me vient à l’idée quelques éléments explicatifs :

- pour des molécules à mécanisme d’action pharmacologique donné, il peut en résulter des effets thérapeutiques intéressants et exploitables sur le plan thérapeutique. C’est le cas des antihistaminiques H1 dont certains ont connu une nouvelle génération tel l’Hydroxyzine reconduit en anesthésiologie, la Cyproheptadine dans l’anorexie et la perte pondérale, le Diphénydramine dans les nausées, le Pizotifène comme antimigraineux. C’est aussi le cas de l’Amiodarone dont l’effet vasodilatateur coronaire dans l’angor, sera abandonné au profit de son effet bradicardisant dans les arythmies actives.

- l’avantage que procure une molécule possédant déjà une autorisation de mise sur le marché (AMM), pour laquelle le « ré-screening » pharmacologique offre de nouvelles indications thérapeutiques, est de limiter aux études de phases 3, le processus de recherche et développement long (10 à 12 ans) et couteux (200 – 500 millions $ US par molécule) , à contrario d’une molécule toute nouvelle pour laquelle l’on veut établir les preuves thérapeutiques. Aussi a t-on suffisamment de recul en terme de toxicité, d’interactions médicamenteuses et alimentaires pour les anciennes molécules pour mieux les manier dans les protocoles thérapeutiques.

- trop de molécules brevetées, insuffisamment évaluées, aux propriétés pharmacologiques insuffisamment valorisées, abondent les pharmacopées. N’ya t-il pas nécessité de revaloriser ces molécules retirées du marché et celles en commercialisation ?

J’ai sélectionné pour vous, quelques molécules en réévaluation ou qui ont déjà connu une nouvelle génération par cette approche de pharmacologie avec des références bibliographiques à l’appui.

- La metformine pour réduire les effets indésirables des antipsychotiques :

Des auteurs (1) ont investigué l’efficacité et la sécurité d’emploi de la metformine pour atténuer les effets indésirables des antipsychotiques chez des femmes schizophrènes. Avec une posologie de 1000mg/j contre placebo chez deux groupes de 84 femmes durant 6 mois de traitement ; les auteurs mettent en évidence une réduction notable des aménorrhées (66%), une baisse de l’IMC de 0.93 , une réduction de l’index de l’insulinorésistance de 2.04, une chute des taux de LH, de prolactine, de testostérone, du ratio LH/FSH. Le constat clinique révèle une amélioration des troubles hormonales, prolactine et LH dépendant contrairement au groupe placebo. Pour le Pr Pierre Alain, fondateur de www.pharmacorama.fr cette étude « - mérite réflexion car pouvoir réduire certains effets indésirables des antipsychotiques constituerait un progrès considérable » La metformine (ATC A10BA02) est un biguanide hypoglycémiant indiqué dans le diabète de type 2 comme insulinosensibilisant en monothérapie ou en association avec d’autres antidiabétiques ou avec l’insuline.

- La Fluoxétine, un futur antiviral ?

La Fluoxétine et son métabolique la norfluoxétine se révèlent être des inhibiteurs de la réplication de l’ARN viral en culture cellulaire Hela RW des coxsackievirus B3, CVB3 (2). Ces derniers sont les virus des cardiomyopathies murines. Ils ont un cycle viral de 06 heures et induisent un effet cytopathique ECP observable au 2ème jour à 37°C d’incubation. La fluoxétine est l’antidépresseur n°1 mondial, inhibiteur spécifique de la recapture de la sérotonine ISRS. Des retombées que pourraient avoir cette étude fondamentale, le Dr Jack Breuil, www.jim.fr parodie en ces termes : « peut être soignera-t-on bientôt son encéphalite à coxsackievirus dans la joie ». Puisque le virus de la poliomyélite est de la famille des entérovirus comme les coxsackievirus B3, CVB3, les africains souffrant toujours de la poliomyélite pourront y voir un espoir thérapeutique !

- La Kétamine comme antidépresseur !

La Kétamine est un antagoniste N-Méthyl D–Aspartate (NMDA), anesthésique général d’action rapide et brève. Dans une population de 15 patients sous lithium ou valproate, avec une posologie de 0.5mg/kg en perfusion, la Kétamine hydrochloride a réduit les symptômes dépressifs et les idées suicidaires chez 89.95% des patients 40 minutes suivant la perfusion (3). L’effet dure 3 à 4 jours chez ces patients atteints de dépression profonde résistante, unipolaire ou bipolaire. Le critère d’évaluation clinique est basé sur l’échelle de Montgomery-Asberg Depression Rating Scale. Précédemment, deux autres études des mêmes auteurs avaient mis en évidence l’effet bénéfique de la Kétamine dans le traitement de la dépression, en témoigne les références (4) et (5). L’écueil majeur avec les antidépresseurs étant le suicide au début du traitement, l’apport de la Kétamine dans la réduction des symptomes dépressifs et le risque de suicide serait un progrès remarquable dans le traitement des dépressions.

- L’aspirine : Rothwell veut en faire un médicament préventif des cancers

L’aspirine à faible dose et en prise continue pourrait prévenir de nombreux cancers et même les traiter ! Je vous présente ici trois études menées par Peter M. Rothwell et ses collaborateurs. La dernière parue dans The Lancet en avril 2012 (6), apporte la preuve d’une réduction de l’incidence des cancers et leur mortalité de 15% pour une prise quotidienne d’aspirine durant 3 à 5 ans. Seulement, selon le Pr Pierre Alain, www.pharmacorama.com « On peut regretter de ne pas trouver dans les articles de Rothwell, de données claires sur la mortalité toutes causes confondues chez les personnes sous aspirine versus placebo » Le second article parue dans la même revue à la même date, fait l’apologie de l’aspirine dans la réduction des adénocarcinomes, des cancers métastasiques (cancers colorectaux) à distance du cancer primitif ; pour une prise journalière ≥ 75mg d’aspirine (7). Le troisième article de Rothwell, parue plus récemment en mai 2012, soutient qu’à une prise quotidienne à long terme sur 20 ans, l’aspirine réduit les cancers surtout le cancer colorectal et le risque de métastases (sans réduire l’extension locale de cancer) (8). A contrario, Sreenivasa et ses collaborateurs montrent des résultats d’une méta-analyse (9) qui réfutent les thèses de Rothwell voulant faire de l’aspirine une éventuelle pilule miracle dans la prévention des cancers et des morbidités inhérentes.

- Le Baclofène, un myorelaxant, future pilule de l’alcoolodépendance

Le Baclofène est un relaxant musculaire d’action centrale, autorisé depuis 1975 dans le traitement des spasticités d'origine cérébrale ou survenant au cours d’affections neurologiques telles que la sclérose en plaques ou certaines maladies de la moelle épinière. Des médecins convaincus conseillent en hors AMM, le Baclofène dans le sevrage alcoolique. De fait, il revient au Pr Olivier Ameisen la découverte en 2004 que le Baclofène pourrait supprimer l’envie impérieuse de boire et rendre indifférent à l’alcool (19). Des patients témoignent ainsi dans l’émission priorité santé de la journaliste Claire Hédon de Radio France Internationale : une accros à l’alcool affirme s’être sevrée de l’alcool grâce au Baclofène après des prises à dose crescendo 10, 20 50 jusqu’à 120 mg par jour. Dans l’émission, le Pr Philippe Jaury fait étalage de ses études révélant que 60% de ces patients alcoolodépendants ont eu satisfaction sous Baclofène. Le 06 Juin 2011, l’Agence Française de Sécurité Sanitaire des produits de santé (AFSSAPS devenu ANSM le 1er mai 2012) dans sa lettre aux professionnels de santé, mettait en garde contre l’usage hors AMM du Baclofène, notamment dans l’indication alcoolodépendance. Elle en veut pour preuve de l’inefficacité du Baclofène, les résultats d’une dizaine d’études dont les références (10), (11), (12), (13), (14) de notre article. Selon l’ANSM, l’analogie structurale du Baclofène avec l’acide gamma-aminobutyrique (GABA), neurotransmetteur dont le rôle serait important dans les addictions, a amené des praticiens à émettre l’hypothèse que le Baclofène pourrait être efficace dans la prise en charge de l’alcoolodépendance. Ceci est nul doute une approche pharmacologique de recherche de nouvelles indications des médicaments basée sur la relation structure – activité.

- Ranibizumab, anticorps recombinant anti-VEGF –A, en hors AMM dans la DMLA

Initialement indiqué dans les cancers à localisation colorectale, bronchique et rénale comme le Bevacizumab (AVASTIN®), le Ranibizumab (LUCENTIS®) vient d’être approuvé par la Food and Drug Administration(FDA) dans les œdèmes maculaire diabétique (EMD). Sa posologie dans cette indication est de 0.5mg en injection mensuelle sur 24 mois (15). Bien avant, Ranibizumab, avait eu une AMM dans la dégénérescence maculaire liée à l’âge dans sa forme néovasculaire ou humide (16). Bevacizumab, un anticorps anti-VEGF, pourrait aussi avoir l’indication DMLA vu que des études y aient montrées son efficacité similairement au Ranibizumab (17). Le Bevacizumab coûtant 10 fois moins cher que le Ranibizumab, selon le Pr Pierre Alain, l’octroi de son AMM permettrait aux patients et aux organismes d’assurances maladies de faire des économies. Au regard du mécanisme d’action de ces deux anti-VEGF anticancéreux et de leurs effets sur l’angiogénèse, les chercheurs ont pu sonder et trouver leurs nouvelles indications dans la DMLA et dans l’EMD.

- La Thalidomide : l’antitussif en devenir dans la toux de la fibrose pulmonaire idiopathique FPI (18)

Retiré du marché il ya 40 ans, à l’époque indiqué comme anti-émétique au cours premier du trimestre de grossesse, la Thalidomide a connu du renouveau dans le myélome multiple, les symptômes myélodysplasiques et le cancer du sein comme immuno-modulateur, anti-inflammatoire et anti-angiogénique.

Bien d’autres molécules ont vu leur indication élargir à la suite d’une réévaluation pharmacothérapeutique.

C’est une approche fondée sur l’observation clinique des agents pharmacologiques, la relation structure activité des ligands et récepteur, des enzymes et substrat, le mécanisme d’action des principes actif, la physiopathologie des maladies, la curiosité scientifique…

Dr Boureima KONATE , Pharmacien Redacteur Freelance - DocCheck News

Références

(1) Ren-Rong Wu, M.D., Ph.D.; Hua Jin, M.D.; Keming Gao. Metformin for Treatment of Antipsychotic-Induced Amenorrhea and Weight Gain in Women With First-Episode Schizophrenia: A Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled Study. Am J Psychiatry 2012;169: 813821. 10.1176/appi.ajp.2012.11091432. http://ajp.psychiatryonline.org/article.aspx?articleid=1183525

(2) Zuo J et coll. Fluoxetine is a potent inhibitor of coxsackievirus replication. Antimicrobial Agents Chemother 2012; 56: 4838-44

(3) Zarate CA Jr, Brutsche NE, Ibrahim L, Franco-Chaves J, Diazgranados N,.Replication of ketamine's antidepressant efficacy in bipolar depression: a randomized controlled add-on trial. Biol Psychiatry. 2012 Jun 1;71(11):939-46. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22297150?dopt=Abstract

(4) DiazGranados N, Ibrahim LA, Brutsche NE. Rapid resolution of suicidal ideation after a single infusion of an N-methyl-D-aspartate antagonist in patients with treatment-resistant major depressive disorder. J Clin Psychiatry. 2010 Dec;71(12):1605-11.

(5) Zarate CA Jr , JB Singh , Carlson PJ , Brutsche NE.Un essai randomisé d'un antagoniste des récepteurs N-méthyl-D-aspartate dans le traitement de la dépression majeure résistante. . Arch Gen Psychiatry août 2006, 63 (8) :856-64.

(6) Peter M Rothwell, Jacqueline F Price, Short-term effects of daily aspirin on cancer incidence, mortality, and non-vascular death: analysis of the time course of risks and benefits in 51 randomised controlled trials.The Lancet, Volume 379, numéro 9826 , Pages 1602-1612 28 avril 2012. doi: 10.1016/S0140-6736 (11) 61720-0

(7) Prof Peter M Rothwell FMedSci, Michelle Wilson MSc. Effect of daily aspirin on risk of cancer metastasis: a study of incident cancers during randomised controlled trials. The Lancet, Volume 379, Issue 9826, Pages 1591 - 1601, 28 April 2012. doi:10.1016/S0140-6736(12)60209-8

(8) Annemijn M Algra BSc , Prof Peter M Rothwell FMedSci. Effects of regular aspirin on long-term cancer incidence and metastasis: a systematic comparison of evidence from observational studies versus randomised trials. The Lancet Oncology, Volume 13, Issue 5, Pages 518 - 527, May 2012 doi:10.1016/S1470-2045(12)70112-2

(9) Sreenivasa Rao Kondapally Seshasai, MD, MPhil; Shanelle Wijesuriya . Effect of Aspirin on Vascular and Nonvascular Outcomes: Meta-analysis of Randomized Controlled Trials. Arch Intern Med. 2012;172(3):209-216. doi:10.1001/archinternmed.2011.628 http://archinte.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=1108721

(10) Addolorato G et al. Baclofen efficacy in reducing alcohol craving and intake: a preliminary double blind randomized study. Alcohol Alcohol 2002; 37: 504-508.

(11) Addolorato G, Leggio L, Ferrulli A et al. Effectiveness and safety of baclofen for maintenance of alcohol abstinence in alcohol-dependent patients with liver cirrhosis: randomised, double-blind controlled study. Lancet 2007; 370: 1915-22.

(12) Addolorato G, Leggio L. Safety and efficacy of baclofen in the treatment of alcohol-dependent patients. Curr Pharm Des 2010; 16: 2113-7.

(13) Gache P. Baclofène. Vérités et promesses d’un « nouveau » venu dans le traitement de l’alcoolodépendance. Alcoologie Addictologie 2010 ; 32: 119-124.

(14) Liu J, Wang L. Baclofen for alcohol withdrawal. Cochrane Database of Systematic Reviews2011, Issue1.

(15) FDA approves Lucentis to treat diabetic macular edema. http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm315130.htm?source=govdelivery

(16) Philip J. Rosenfeld, M.D., Ph.D., David M. Brown, M.D., Jeffrey S. Heier, M.D. and al. Ranibizumab for Neovascular Age-Related Macular Degeneration. N Engl J Med 2006; 355:1419-1431October 5, 2006.

(17) Daniel F. Martin, M.D., Maureen G. Maguire, Ph.D., Gui-shuang Ying, Ph.D., and Juan E. Grunwald, M.D. Ranibizumab and Bevacizumab for Neovascular Age-Related Macular Degeneration.. N Engl J Med 2011;364:1897-908.Copyright © 2011 Massachusetts Medical Society.

(18) Horton MR et coll. : Thalidomide for the Treatment of Cough in Idiopathic Pulmonary Fibrosis.A randomized trial. Ann Intern Med., 2012; 157; 398-406.

(19) http://www.rfi.fr/emission/20120518-1alcoolisme-baclofene

Source d'image: Sasa Komlen/ thinkstock

La dernière fois mis à jour le 02.05.2014.

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