Sénescence : des cellules tumorales en hibernation

5. janvier 2012
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Les cellules qui menacent de dégénérer se retrouvent fréquemment dans un état proche de l’ « hibernation ». Ce programme, qualifié de sénescence, offre la possibilité au système immunitaire de chercher et d'éliminer de façon ciblée ces cellules. Il empêche ainsi la formation des tumeurs.

Cela pourrait pourtant être si simple : le système immunitaire reconnaîtrait toutes les cellules précurseurs de cancer et les éliminerait. Il n’y aurait plus de tumeurs malignes ; les médecins, les infirmières et les chercheurs auraient plus de temps libre. Malheureusement, la défense du corps contre les tumeurs ne fonctionne pas assez bien pour que cet espoir puisse devenir réel. Cependant, des scientifiques du Helmholtz Zentrums für Infektionsforschung (HZI) à Brunswick étudient un mécanisme qui explique la manière dont le système immunitaire s’oppose précocement à la dégénération de certaines cellules, ou à la menace créée par les cellules dégénérées. Que le système immunitaire puisse reconnaître des cellules tumorales et les rende inoffensives dans une certaine mesure, était déjà connu. Il a toutefois jusqu’à présent aussi été discuté de manière controversée, de savoir s’il peut aussi reconnaître les cellules précurseurs qui ne sont menacées que par la dégénération et quel rôle lui incombe précisément.

La transformation maligne peut être représentée comme une foire d’empoigne entre l’initiative oncogénique et l’opposition cellulaire. Lorsqu’une tumeur se construit, les mécanismes cellulaires suppresseurs de tumeur sont diminués. Les cellules dégénérées, dont le cycle cellulaire est devenu hors de contrôle, seront souvent dirigées vers le programme de mort cellulaire programmée, l’apoptose, à travers le déclenchement d’une cascade intracellulaire ou par une réaction extracellulaire induite. Les scientifiques autour du Prof. Lars Zender du HZI ont maintenant découvert un autre mécanisme. Les cellules qui sont particulièrement menacées de dégénérer en cellules tumorales abandonnent fréquemment leur cycle cellulaire normal et entrent dans un état de pause qui est qualifié de sénescence. Les cellules sénescentes se trouvent dans une sorte d’ « hibernation » : elles ne se divisent pas et ne peuvent donc pas se multiplier sans contrôle. De manière concomitante, elles se différencient des cellules se divisant par leur morphologie ainsi que selon différents paramètres biochimiques et physiologiques. Il est toutefois important qu’elles soient encore métaboliquement actives. Les cellules sénescentes communiquent avec leur environnement dans lequel elles secrètent un cocktail des centaines de substances messagères – par exemple des cytokines et des facteurs de croissance. Ainsi elles deviennent reconnaissables par le système immunitaire et sont dorénavant soumises à un contrôle intensif. « Le corps empêche ainsi que les cellules changent encore plus et donnent naissance à un cancer », explique Lars Zender.

Les cellules sénescentes sont des bombes à retardement qui font tic-tac

Chez les souris ayant un défaut immunitaire, consitant en l’absence de lymphocytes T, les chercheurs purent observer que des cellules de foie sénescentes se développent en carcinome hépatocellulaire. Par ailleurs, il put être observé chez les souris de laboratoire qui ont le programme de sénescence activé artificiellement, que le système immunitaire agit fortement sur les cellules modifiées : après quelques semaines, les cellules sénescentes avaient disparu du corps. Les expériences montrent aussi que le système immunitaire est vraiment efficace pour l’élimination rapide des cellules sénescentes. Si cela ne se passe pas correctement, les cellules peuvent d’une part se réveiller de manière unilatérale de leur hibernation et pénétrer dans un cycle de croissance incontrôlé. D’autre part, le cocktail de substances messagères sénescentes peut induire deux réactions différentes : dans des cas déjà décrits, le système immunitaire fut activé, dans d’autre cas les cellules voisines sont alors stimulées pour quitter également le cycle cellulaire normal, comme l’explique le Prof. Zender.

Mais si les cellules en sénescence sont des bombes à retardement, pourquoi ne sont-elles pas alors immédiatement dirigées vers le processus d’apoptose ? C’est une des questions centrales, sur laquelle les scientifiques travaillent encore. Ils savent toutefois déjà que la décision – apoptose ou sénescence – dépend du type de cellules et/ou de différents stimuli. Chez les cellules hématopoïétiques, par exemple les lymphocytes, un dommage cellulaire au niveau d’un oncogène conduit principalement à l’apoptose. En revanche, pour les cellules épithéliales chez lesquelles le même oncogène va être exprimé, la cellule sera orientée vers la sénescence.

Le raccourcissement des télomères dirige vers la sénescence

La raison pour laquelle il y a ainsi côte à côte ces deux mécanismes, pourrait être expliquée par la notion de « sénescence réplicative » qui a déjà été décrite en 1961 par Leonard Hayflick. Il constata avec ses expériences in vitro que les fibroblastes diploïdes humains arrêtent irrévocablement de se répliquer après une moyenne de 50 divisions et entrent en sénescence. La cause de ce processus a été trouvée dans les télomères, les complexes ADN-protéines non codant à la fin des chromosomes. La direction de lecture des ADN-polymérases lors de la réplication du matériel génétique au cours des divisions cellulaires ne permet une réplication continue que pour un brin d’ADN. L’autre brin est répliqué de façon discontinue, au moyen de ce qui a été appelé « fragment d’Okazaki ». Cependant, à chaque division, il reste sur ce brin un fragment excédentaire qui n’est pas copié. Cela conduit à une perte qui peut atteindre 200 paires de bases par division cellulaire. Si la longueur critique de télomères nécessaire pour la réplication de l’ADN descend sous cette valeur, la cellule arrête ses divisions et devient sénescente.

Par conséquent le phénomène de sénescence est typique des cellules vieillissantes. On trouve en effet clairement chez les personnes âgées plus de cellules sénescentes avec des télomères réduits que chez les jeunes. Si ces cellules à la fin de leur capacité de division entraient en apoptose au lieu de la sénescence, il manquerait alors des cellules dans les organes. À l’aide de la sénescence, la fonction de l’organe peut ainsi être maintenue, même si des cellules ne se divisent plus. Ces cellules « sénescentes par vieillissement » ne sont pas non plus éliminées par le système immunitaire, bien que cela soit favorable au bon fonctionnement des cellules environnantes, comme une publication le montra récemment dans Nature. Une des prochaines étapes logiques est, pour le Prof. Zender, l’analyse du cocktail de substances messagères. Comment sa composition varie-t-elle entre les cellules sénescentes « par vieillissement » et les cellules sénescentes « par oncogène » ?

Un principe universel ?

Dans le foie, les conséquences sur la sénescence et leur influence sur le système immunitaire gagnent la partie sur de potentielles cellules précurseurs de cancer. Ils démontrent pour la première fois que le système immunitaire joue un rôle important dans la prévention des tumeurs. Cela est devenu particulièrement clair, quand des personnes porteuses du VIH avec une infection par l’hépatite B ont été examinées. Ils ont un risque accru de développer des carcinomes hépatocellulaires. Le nombre des cellules sénescentes dans leur foie était nettement plus élevé que chez un groupe-contrôle de patients atteints d’hépatite sans infection par le VIH. « Chez les patients contaminés par le VIH, la réponse immunitaire médiée par les lymphocytes T est entravée, de sorte que dans le foie des patients séropositifs, les cellules hépatiques sénescentes ne peuvent probablement pas être éliminées de manière effective », selon Zender.

La question se pose alors automatiquement, de savoir si le mécanisme découvert est spécifique au foie, ou s’il s’agit d’un concept universel. Après de récentes études, il semble aussi y avoir un mécanisme comparable dans le pancréas et dans le poumon. Au contraire, les cellules sénescentes dans les nævus, où on en trouve un grand nombre, sont tolérées selon toute apparence par le système immunitaire. Toutefois, puisque les nævus sont bénins, un nettoyage des cellules sénescentes par le système immunitaire n’est peut-être pas nécessaire à ce stade.

Un gros potentiel au niveau de la prévention et de la thérapie

Le Prof. Zender est convaincu que derrière cette découverte se dissimule un énorme potentiel pour la thérapie et la prévention des cancers. Si la composition précise du cocktail que les cellules sénescentes secrète est connu, ces substances pourraient être inhibées de façon ciblée, de manière à intervenir dans ce processus. Déclencher de manière ciblée le programme de sénescence dans les cellules tumorales et en même temps stimuler le système immunitaire est une autre idée. Il est connu, grâce aux chimiothérapies, que beaucoup de produits utilisés déclenchent des sénescences, particulièrement dans le cadre de chimiothérapies faiblement dosées. Dans le cadre d’ un dosage élevé, l’apoptose est observée de manière renforcée. Si un équilibre pouvait être trouvé, entre déclenchement de la sénescence dans la tumeur et un système immunitaire puissant, le mécanisme de défense biologique pourrait être mieux utilisé. Même si différentes approches sont concevables pour utiliser le mécanisme de sénescence de manière ciblée au cours de thérapies, il faudra encore plusieurs années avant d’avoir une application clinique. En attendant, il n’y a pour les personnes saines que la possibilité de maintenir en forme son système immunitaire grâce au sport et une alimentation saine, de manière à ce qu’il reconnaisse à temps les cellules sénescentes et les élimine.

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