Les antibiotiques combinés : Vive la Résistance !

4. juillet 2013
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Les bactéries résistantes aux antibiotiques deviennent un problème. Les chercheurs ont démontré récemment que les thérapies combinées favorisent l’émergence de bactéries résistantes. Ils appellent à repenser l’utilisation des antibiotiques. Une protéine de stress pourrait être une approche thérapeutique possible.

Depuis des décennies, nous menons une course de fond contre les bactéries. Chaque antibiotique nouvellement développé nous donne un sentiment éphémère de supériorité. Mais l’évolution des unicellulaires menaçant est si rapide que même avec le développement de nouveaux antibiotiques nous ne prenons que peu d’avance. Pour chaque antibiotique utilisé dans la pratique clinique, il y a maintenant au moins une souche résistante de bactérie, qui est un problème croissant pour l’humanité. Comment en est-on arrivé là ?

Les médicaments efficaces augmentent la pression de sélection

Le traitement standard fournit un type d’antibiotique pour traiter une bactérie pathogène. Ainsi les premières résistances apparaissent, se répandent dans la population bactérienne et s’installent. Plus le médicament est efficace, plus la pression de sélection des bactéries résistantes est importante et plus la résistance apparaît rapidement dans la population. Selon les manuels médicaux et pharmaceutiques, cependant, il n’y a qu’une seule chose à faire : « Hit early, hit hard ! » Les envahisseurs bactériens doivent être combattus le plus tôt et le plus fortement possible afin d’éviter l’apparition de bactéries résistantes. Ainsi, le médecin doit combiner deux antibiotiques en synergie pour obtenir un effet plus important dans le but de tuer les bactéries. Lors d’attaques par des ennemis pouvant tuer, ne pas s’appuyer que sur une arme de défense semble être évident et cela appartient à la pratique médicale quotidienne : les thérapies combinées sont utilisées depuis plus de 70 ans dans la lutte contre les bactéries, les virus et également dans le traitement du cancer.

La thérapie combinée favorise la prolifération des bactéries résistantes

Des scientifiques de l’Université de Kiel et d’Exeter purent démontrer avec force que cette approche peut être, dans le meilleur des cas, extrêmement contre-productive dans la lutte contre les bactéries pathogènes, si tout n’a pas disparu lors de la première « attaque ». Ils étudièrent dans des conditions contrôlées en laboratoire l’approche thérapeutique, au cours de laquelle deux antibiotiques sont utilisés en combinaison pour augmenter leur efficacité. « Il s’agit d’antibiotiques synergétiques qui, ensemble, ont un rendement plus élevé que les antibiotiques individuels en même quantité. Donc, si les antibiotiques A et B inhibent seuls 50% de la croissance à une certaine concentration, la combinaison de ½ A et ½ B est plus efficace que la monothérapie, même si au total la même quantité d’antibiotiques est utilisée. C’est la combinaison qui augmente l’efficacité, pas la concentration d’antibiotiques », explique le Dr Jansen sur la raison pour laquelle les chercheurs testèrent différentes combinaisons des deux antibiotiques. Leurs expériences montrèrent que, apparemment, la thérapie combinée peut conduire à un plus grand nombre de bactéries résistantes sur un temps plus court que si un seul antibiotique est utilisé.

E. coli avec érythromycine et doxycycline

La bactérie E. coli K12 (MC4100) fut utilisée pour la recherche, les scientifiques la traitèrent pendant cinq jours avec 16 traitements combinés différents d’érythromycine (un macrolide) et de doxycycline (une tétracycline). Des études antérieures avaient montré que la combinaison de deux antibiotiques est particulièrement efficace contre E. coli. Les scientifiques firent une observation étonnante: « Nous avons été totalement surpris par la vitesse à laquelle la résistance aux médicaments s’est développée », déclara Schulenburg, responsable de l‘étude à l’Université Christian-Albrecht-Christian de Kiel. Les résistances apparaissent particulièrement dans les thérapies combinées très efficaces. « Ce phénomène apparait particulièrement dans les combinaison de concentrations les plus efficace pour tuer les bactéries », selon le Dr Jansen à propos de la thérapie en synergie maximale.

Toutefois, il est encore trop tôt pour des nouvelles recommandations de traitement. « Nos données jusqu’ici ne concernent que la bactérie E. coli. Il se pourrait bien qu’elles soient également applicables à d’autres types de bactéries », explique le Dr Gunther Jansen, chef du département d’écologie et génétique évolutive, Université Christian-Albrecht de Kiel. Pour cela, d’autres études sont nécessaires.

L’analyse génomique complète subséquente des bactéries utilisées a mis en évidence un mécanisme évolutif hors du commun : le développement rapide de la résistance résulte de la duplication de régions génomiques spécifiques dans lesquelles un grand nombre de gènes de résistance sont situés. Il est clair que la bactérie semble se défendre contre l’attaque par des antibiotiques : « C’est le principe « le plus est le mieux » », explique le Dr Jansen « plus il y a de gènes de résistance disponibles dans le génome, plus la résistance est importante ». Les origines moléculaires de ce phénomène ne sont pas encore connues des scientifiques. Ce qui est encore plus important est que les chercheurs ont identifié une section génomique qui permet à la bactérie de pomper l’antibiotique hors de la cellule. S’ils enlèvent uniquement cette section du génome de la bactérie, l’effet disparaît. « Ainsi la thérapie de combinaison reste efficace même après 5 jours », explique le Dr Jansen sur l’importance de cette séquence du génome.

Monothérapie efficace à long terme

Des calculs mathématiques supplémentaires confirment que la résistance à la thérapie combinée peut généralement se produire très rapidement. « Sur le long terme, par conséquent, l’utilisation d’un seul antibiotique est plus efficace », conclut Beardmore, directeur de l’étude à Exeter. Dans les thérapies médicales établies, les thérapies sont généralement considérées comme efficaces ou non en utilisant des expériences à court terme. « L’évolution et la capacité des agents pathogènes à s’adapter est ignorée », déclara Schulenburg. « C’est évidemment une erreur. » « Notre travail montre que l’on devrait repenser les thérapies antibiotiques actuellement utilisées », selon le Dr Jansen. Parce que dans les cas testés, la combinaison thérapeutique a été plus dévastatrice que la monothérapie. « Bien que la thérapie combinée puisse être très efficace à court terme, nous voulons sensibiliser au fait que les conséquences à long terme peuvent être mortelles. Nous devons y réfléchir », dit le Dr Jansen.

La suite : des recherches en cabinet

Les groupes de travail de Kiel et Exeter sont en train de développer un test pour étudier spécifiquement l’efficacité des différents traitements antibiotiques. Pour cela, ils s’appuient également sur les principes actifs qui sont effectivement combinés dans la pratique médicale quotidienne. Ils espèrent ainsi obtenir plus d’informations pour optimiser les stratégies de traitement pour les personnes dans l’avenir.

Même de faibles doses d’antibiotiques peuvent favoriser les bactéries résistantes

Une autre approche qui pourrait freiner la propagation de bactéries résistantes aux antibiotiques est actuellement suivie par des scientifiques français. Même de très faibles doses d’antibiotiques peuvent contribuer au développement de germes résistants. Dans leur étude, les chercheurs traitèrent, entre autres, la bactérie pathogène du choléra Vibrio cholerae et le responsable des inflammations pulmonaires Klebsiella pneumoniae par des antibiotiques couramment utilisés, tels que la gentamicine, la streptomycine ou la neumycine, qui appartiennent au groupe des aminosides. Contrairement aux études antérieures, à une dilution de cent fois la dose mortelle, de nombreuses bactéries résistantes aux antibiotiques étaient déjà apparues.


La réponse « SOS » déclenche la formation de gènes de résistance

Les scientifiques expliquent ce phénomène par une réaction de stress des bactéries avec lesquelles elles protègent leur ADN du danger. Activée à de faibles doses d’antibiotiques, certaines bactéries ont une réponse dite « SOS », dans laquelle ils forment d’une part, par une augmentation du nombre de mutations dans le génome, des gènes de résistance et d’autre part activent une protéine appelée intégrase. Les intégrases sont en mesure d’intégrer de manière stable des gènes de résistance dans le génome.

Nouvelle approche pharmacologique possible

Mais ce mécanisme ne fonctionne pas chez toutes les bactéries. E. coli, par exemple, n’a pas montré de réactions SOS aux aminoglycosides. Contrairement à d’autres bactéries, E. coli semble avoir un régulateur de stress intégré qui empêche le déclenchement d’une réponse SOS. S’il était possible de combiner cette protéine de stress à l’avenir avec des antibiotiques, la formation de gènes de résistance pourrait être évitée.

« Nous aurons toujours besoin d’antibiotiques », dit le Dr Jansen. Le problème réside dans la propagation de bactéries résistantes. « Nous ne pouvons pas empêcher le développement des résistances. C’est biologique. Mais nous devons penser à comment nous pouvons minimiser leur apparition ».

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1 commentaire:

Un appel à l’optimisation de l’antibiothérapie, surtout que la découverte de nouvelles molécules antibiotiques est moins prolifique.

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