Médulloblastome : le chaos dans le noyau

20. mars 2012
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Des défauts héréditaires dans le gène codant pour la molécule p53 peut conduire à un développement explosif au sein des cellules cancéreuses. Les chercheurs ont découvert ceci dans un groupe de tumeurs cérébrales agressives chez les enfants. L’explosion peut permettre aux cellules de dégénérer très facilement en cancer.

Dans un corps sain, le nombre de nouvelles cellules produites correspond exactement à la demande. Mais parfois en dépit des nombreux mécanismes de protection, une cellule se sépare de l’ensemble et se divise sans contrôle – le cancer se développe. Nous savons maintenant que toutes les maladies tumorales malignes reposent sur des modifications génétiques sous-jacentes qui affectent plusieurs classes de gènes. Les gènes sont des segments de la molécule héréditaire d’ADN, et correspondent aux plans des protéines. Un gène endommagé produit trop, trop peu, aucune protéine ou des protéines défectueuses – avec des conséquences fatales.

La première étape pour déclencher un cancer est l’hyperactivation d’un gène appelé oncogène à cause d’une mutation. En effet, ces gènes stimulent la croissance cellulaire. L’effet pathologique n’est cependant effectif que si, en même temps, un gène suppresseur de tumeur tel que p53 est endommagé. Souvent, le rôle de ces deux classes de gènes est comparé au fonctionnement d’une voiture : ainsi l’oncogène serait l’accélérateur de la croissance cellulaire, et à l’opposé p53 le frein. Dans environ la moitié des tumeurs humaines, on observe des changements fatals dans le gène p53. La protéine p53 qui y est associée ne remplit alors plus son rôle de «gardienne du génome».

Catastrophe dans le génome

Des scientifiques allemands dirigés par le Professeur Dr. Peter Lichter du DKFZ et le Dr Stefan Pfisterer de l’Universitätsklinikum de Heidelberg présentèrent une petite fille qui fut diagnostiquée porteuse d’un médulloblastome-SHH, un changement significatif dans le suppresseur de tumeur p53 ayant été déterminé. Cette protéine stoppe le déroulement de la division cellulaire en cas de dommages génétiques, de sorte que la cellule gagne du temps pour réparer l’ADN endommagé. Si les dommages sont irréparables, p53 assure ainsi l’initiation de la mort cellulaire programmée (apoptose). Lorsque les scientifiques déchiffrèrent avec l’aide du Dr Jan Korbel du Laboratoire Européen de Biologie Moléculaire (EMBL) le génome de la tumeur de la jeune patiente, ils furent surpris de constater un chaos sans précédent : des morceaux de chromosomes étaient redistribués dans d’innombrables positions et réassemblés aléatoirement, ce qui conduit à la perte de régions génomiques entières tandis que d’autres sont copiées ou positionnées dans une mauvaise orientation. Ces dégâts étendus étaient différents des défauts génétiques déjà connus dans les cellules tumorales. De tels dommages dans le génome furent désignés par le terme de « chromothripsis » par les scientifiques. Ce phénomène récemment découvert se produit dans environ deux à trois pour cent de tous les cancers.

Un chaos chromosomique explosif

On croit qu’à partir d’un seul événement dans la cellule, les chromosomes peuvent presque totalement exploser. Une accumulation progressive de mutations individuelles, telles qu’elles sont connues dans la plupart des cancers ne peut cependant pas expliquer un tel chaos. Les chercheurs d’Heidelberg soumirent alors les échantillons de tissus de 98 médulloblastomes à une analyse génétique et découvrirent dans 13 échantillons le chaos chromosomique typique d’un chromothripsis. Onze de ces 13 échantillons étaient aussi des médulloblastomes-SHH particulièrement agressifs. Dans dix de ces onze échantillons, les chercheurs trouvèrent des mutations, pour la plupart héréditaires, dans le gène p53. « Tous les patients souffrant d’une anomalie héréditaire de p53 présentaient un chaos chromosomique au sein des cellules cancéreuses. En revanche, aucun échantillon de tumeur contenant un gène p53 intact ne présente ce type de dommage – la relation est très importante », dit Lichter. « Une mutation du gène p53 prédispose apparemment la cellule au chromothripsis. Cependant, nous ne savons pas encore si la mutation rend les chromosomes plus vulnérables et fragiles, ou si elle la maintient vivante malgré le chaos chromosomique cellulaire. En fait, la mort cellulaire serait la réponse normale à des dommages aussi massifs de l’ADN », ajoute Korbel. Une telle accumulation de chromothripsis en rapport avec un seul type de cancer n’était pas encore connue. Par ailleurs, un lien entre un gène défectueux et le chromothripsis n’avait jusqu’à présent jamais été fait.

A la rechercher d’anomalies héréditaires de p53

Par conséquent, les chercheurs voulurent par la suite tester l’hypothèse selon laquelle on doive rechercher chez tous les patients atteints de médulloblastome-SHH une mutation héréditaire du gène p53. « Si une personne a une telle mutation, elle et ses parents ont un risque particulièrement élevé de déclarer un cancer sans le savoir. Si nous découvrons une anomalie héréditaire du gène p53, nous pouvons recommander des tests de dépistage précoce permettant la détection d’éventuelles tumeurs à temps pour qu’elles soient à un stade traitable », affirme Pfister. De plus, une autre raison existe pour rechercher chez les patients souffrant d’un médulloblastome-SHH des mutations héréditaires du gène p53 : en présence d’une telle mutation, une attention particulière doit être portée au choix du traitement, car les thérapies par rayonnements et certains médicaments cytotoxiques agissent en endommageant le matériel génétique. Chez les personnes avec une anomalie héréditaire de p53, le système de réparation de l’ADN dans toutes les cellules du corps est défectueux, de sorte que des dommages de l’ADN induits par la thérapie peuvent facilement conduire à d’autres cancers. En fait, les chercheurs observèrent également ce type de modèles chromosomiques chaotiques dans le cadre de leucémie myéloïde aiguë (LMA), et dans environ la moitié des cas, le gène p53 était muté. « Le fait que des mutations du gène p53 jouent un rôle dans le développement du chromothripsis n’aurait jamais été découvert sans la combinaison de l’expertise clinique et l’analyse du génome du cancer », déclare Peter Lichter. « Le séquençage de génomes cancéreux entiers nous donnera dans l’avenir une idée plus précise des origines moléculaires de nombreux cancers, de sorte que nous puissions développer des thérapies meilleures et plus ciblées. »

Le réseau PedBrainTumor

L’étude faisait partie des projets du réseau PedBrainTumor dont le but est de décoder l’information génétique des tumeurs cérébrales, celles qui ont le taux de mortalité le plus élevé chez les enfants. Le réseau fut créé en 2010 grâce à la coopération entre l’association allemande de soutien contre le cancer (Deutscher Krebshilfe) et le ministère fédéral de l’éducation et la recherche (Bundesministerium für Bildung und Forschung BMBF) et est soutenu par un total de 15 millions €, dont huit millions d’euros de la Deutscher Krebshilfe. Ce projet est le premier des trois faisant actuellement partie de l’International Cancer Genome Consortium (ICGC).

Dans ce projet de recherche biomédicale, le plus grand et le plus ambitieux depuis le projet du génome humain, d’éminents scientifiques du monde entier ont fixé l’objectif de déchiffrer les génomes de 50 types de cancer de manière à trouver de nouvelles approches pour améliorer la prévention, le diagnostic et la thérapie liés à cette maladie. Au Centre National des Maladies Tumorales (Nationalen Centrum für Tumorerkrankungen) d’Heidelberg, une installation conjointe du DKFZ, de l’Universitätsklinikum Heidelberg et de la Deutscher Krebshilfe, l’analyse du génome complet des cellules tumorales de certains patients atteints de cancer devrait commencer dans un avenir proche. Chaque année 450.000 personnes atteintes de cancer sont diagnostiquées en Allemagne ; chaque année environ la moitié d’entre elles meurent de cette maladie insidieuse.

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1 commentaire:

Chromothripsis, nouvel mécanisme de transformations cellulaire !
Ce chaos génétique est associé à une mutation du gène p53 comme rapporté ici.
En effet, la protéine p53 est longtemps connue comme onco-suppresseur, dont une mutation est associée au développement des glioblastomes. Le gène p53 est situé sur le bras court du chromosome 17, et est surexprimé dans les cellules cancéreuses et en cas d¿irradiation afin d¿arrêter les mitoses dans les cellules transformantes et l¿apoptose cellulaire. Le gène p53 a été mis en évidence en 1979, et son inactivation dans des cancers humains fût révélée 10 ans plus tard.
P53 est un facteur de transcription cellulaire, se liant alors à des séquences précises de l¿ADN afin de stopper son déroulement. Logiquement, le p53 rigidifie l¿ADN et son absence induit alors une mitose frénétique accentuant les modifications génomiques (délétion, substitution, transposition), diminuant le temps d¿activité des autres mécanismes réparateurs (épissage) à l¿origine du chromothripsis !

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