Nouveaux traitements anticancéreux : Darwin s’invite

4. juin 2012
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Quel rapport y a-t-il entre la théorie de Charles Darwin et les recherches modernes sur le cancer ? Plus que vous ne pourriez l’imaginer, parce que les cellules malignes subissent une évolution en accéléré. À l’heure actuelle, les chercheurs tentent d’inverser ce processus : au lieu d’éliminer le cancer, les cellules malignes seront de nouveau contrôlées par des processus naturels.

Les oncologues ont une nouvelle idole : Charles Robert Darwin (1809-1882). Alors que pour de nombreux collègues son ouvrage « De l’origine des espèces » est un lointain souvenir de classe de biologie, les idées de Darwin sont plus modernes que jamais dans le cadre de la recherche sur le cancer. La théorie évolutionniste permet de comprendre la sélection naturelle qui conduit de simples mutations à créer finalement des tumeurs manifestes.

Mégacatstrophe dans le noyau

Tout commence avec des changements dans le génome d’une cellule unique. Comme cause des dommages, il y a par exemple les rayonnements UV, la radioactivité ou des produits chimiques. Mais le corps fait de son mieux : un organisme adulte se compose d’environ 100 milliards de cellules. Chaque seconde, 50 millions disparaissent – et la plupart est alors recréée. Des accidents arrivent, mais il est incroyable de voir la fréquence à laquelle le cancer se développe. Cela est dû à des processus biologiques qui réparent les cellules endommagées – ou les conduisent à la mort cellulaire programmée, aussi appelée apoptose. Si tous échouent et que des mutations apparaissent aussi dans les zones qui sont utilisées pour contrôler la croissance, la cellule affectée commence à proliférer sans contrôle. L’initiation, la promotion et la progression décrivent, mais seulement vaguement, les processus sous-jacents ; d’un point de vue génétique, tout est beaucoup plus complexe.

Evolution en accéléré

En particulier, le patrimoine génétique des cellules cancéreuses, telle que mesurée par les processus évolutifs, se modifie à la vitesse de la lumière. « Dans les tumeurs 10000-100000 altérations génétiques peuvent être détectées par rapport aux cellules normales, dont une dizaine sont essentielles à la croissance et la survie », explique Alan Ashworth, Chief Executive de l’Institute of Cancer Research à Londres. Un examen du génome dans le cas de cancers du rein avancés montre le problème : Charles Swanton, collègue de Ashworth, décela récemment 118 mutations différentes, dont seulement 40 étaient présentes dans toutes les biopsies et 53 dans la plupart. S’il existe des zones spécifiques pour le développement de cancer, les scientifiques parlent d’oncogènes, qui sont causés par une mutation du proto-oncogène – jusqu’à présent près de 230 représentants de cette catégorie ont été détectés.

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Retour vers le passé

Grâce à des «cartes chromosomiques » Swanton put remonter le temps et identifier les origines de certains sous-types de cellules cancéreuses. « Nous avons constaté une évolution ramifiée, qui n’est pas très différente l’arbre du vivant ». Charles Darwin, en 1837, avait soutenu son postulat sur la manière dont de nouvelles espèces biologiques se créent en utilisant cette image. Les oncologues utilisent d’aujourd’hui cette manière de faire afin d’identifier les mutations importantes. Bien que la plupart de ces changements dans le génome conduisent à la chute des cellules en question, certains représentants individuels réussissent bien, comme dans les processus évolutifs fructueux. Par exemple, avec l’aide du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF) pour générer des vaisseaux sanguins, on arrive à distribuer efficacement les nutriments nécessaires à la colonie de cellules mitotiquement actives. Ainsi, les chercheurs utilisèrent le VEGF comme structure-cible et élaborèrent des inhibiteurs de l’angiogenèse – un coup de chance plutôt rare.

Nouvelles données – thérapies anciennes ?

Bien que la recherche sur le génome apporte un aperçu toujours plus important du massacre moléculaire, ces innovations créent une thérapeutique qui évolue lentement mais de manière perceptible. « Aujourd’hui, malgré tous les efforts des entreprises pharmaceutiques, nous utilisons pour la plupart des types de cancer des méthodes archaïques : coupe (chirurgie), brûlure (radiothérapie) et poison (la chimiothérapie non spécifique) » déclare Alan Ashworth. « Une fois que nous aurons mieux compris les processus darwiniens par lesquels les cellules cancéreuses se développent dans le corps, nous devrions être en mesure de pouvoir contrôler la maladie, même à un stade avancé, par des combinaisons spécifiques de médicaments. » Cela signifie qu’au lieu de tuer les cellules malignes, elles seront réintégrées dans le processus naturel de contrôle de la croissance. Il faudra aussi renforcer le système immunitaire, pour qu’il puisse se battre avec ses propres ressources contre les résidus de tumeurs restant en place. Les tissus sains resteraient alors non atteints par un tel traitement spécifique.

Arrêté, mais pas supprimé

Mais on n’y est pas encore : à l’heure actuelle, les oncologues tentent d’interrompre la transduction du signal, par exemple avec des anticorps. Le bevacizumab appartient à cette catégorie, sa cible est le facteur de croissance vasculaire VEGF. Le cetuximab ou le panitumumab est dirigé contre le récepteur du facteur de croissance épidermique EGFR, et le trastuzumab a pour cible le récepteur humain au facteur de croissance HER2/neu. Comme autre stratégie, différents inhibiteurs des tyrosines kinases de bas poids moléculaire ont été mis au point pour bloquer les sites d’accueil importants des facteurs de croissance. Des inhibiteurs particuliers sont dirigés contre les produits du gène de leucémie lié à BCR (dasatinib, imatinib, nilotinib) ou contre le récepteur au facteur de croissance EGF, l’EGFR (erlotinib, géfitinib, lapatinib), mais ont souvent d’autres cibles. Du point de vue biochimique, cette stratégie aboutit à l’arrêt de la croissance des cellules tumorales, sans les enlever ou ramener leur cycle cellulaire à la normale. Pour les patients, cela permet principalement de gagner quelques mois de vie, mais ils ne sont pas guéris pour autant.

Libérer de la destruction

Même le système immunitaire lui-même va devoir dans certains cas mettre la main à la pâte : les cellules tumorales ont sur leur surface des antigènes très spécifiques, contre lesquels on peut produire des anticorps et attirer les cellules tueuses naturelles. Dans la pratique, les antigènes CD sont utilisés comme cibles auxquelles se lient l’alemtuzumab, le rituximab ou l’ofatumumab. Les récepteurs de l’EGF sont, à leur tour, pertinents pour le cetuximab et le panitumumab et le trastuzumab correspond au HER2/neu. Enfin, la cellule cancéreuse est détruite, tandis que les tissus sains ne sont pas endommagés. En parallèle, nos collègues renforcent généralement le système immunitaire, grâce à des doses d’interféron alpha ou d’interleukine-2.

La létalité synthétique s’impose

Ashworth n’est pas satisfait de tout cela. Son concept de « létalité synthétique » est destiné à aider à lutter contre les tumeurs en utilisant leurs propres armes et d’inverser le processus évolutif. Voici comment procéder : dans les cancers du sein BRCA1 et BRCA2, deux gènes suppresseurs de tumeurs, dont les produits fonctionnels réparent les dommages dans le génome, sont essentiels. Des mutations peuvent déclencher une croissance incontrôlée. Cet avantage sélectif du point de vue cellulaire, afin de rester sur Darwin, amène en même temps les cellules cancéreuses à leur perte : Ashworth souligne qu’elles sont très sensibles à l’inhibition de l’enzyme de réparation, la poly (ADP) polymérase ribose (PARP), faute de mécanismes alternatifs. Les inhibiteurs de la PARP ne rendent pas seulement les cellules plus sensibles aux radiations ou à la chimiothérapie. Les cellules tumorales peuvent avoir leur matériel génétique beaucoup plus endommagé, les mutations se créant plus rapidement, et comme elles ne peuvent plus se réparer, cela conduit à l’apoptose : c’est une nouvelle stratégie pour combattre le cancer. Actuellement une variété d’études de phase I et de phase II sont en cours pour analyser les propriétés de l’Olaparib, le nom de cet inhibiteur innovant.

7 note(s) (4.71 ø)
Médecine, Oncologie

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3 commentaires:

Darwin a parlé de l’évolution des espèces (c¿est à dire qu¿une Espèce E1 évolue en une Espèce E2). Mais à t-il démontrer l’existence de l’involution des espèces, c’est à dire qu¿une Espèce E2 involue en une Espèce E1 ? Le rêve de nos chercheurs ici, c’est bien de l¿involution! Une marche à contre courant de la théorie darwinienne ? Toujours est-il qu¿il sera question de l¿usage d¿agent pharmacologique ciblant la survenue ou l¿inversion de mutations oncogéniques. Remonter les mutations successives pour identifier les primaires et leurs conditions et processus d¿occurrence permettra sans doute de développer des thérapies plus spécifiques.
Merci Dr Michael van den Heuvel pour cet excellent article qui se veut aussi un cours sur la pharmacologie des anticancéreux.

#3 |
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clinicien norbert chembou
clinicien norbert chembou

méthode plutôt révolutionnaire, j’ai pris la peine de copier afin de mieux me familiariser et comprendre. L’évolution crescendo des cancer en Afrique et au Cameroun, mérite qu’on s’interesse de près à cette publication . Qui sait?

#2 |
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docteur Ely MUHINDO KISWAHILI
docteur Ely MUHINDO KISWAHILI

Nous sommes tres heureux de la publication mais dans l’activité de nos fonctions le depistage des cancers pose encore faute de moyen ….

#1 |
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