Carcinome du côlon : étouffé dans les déchets

20. juin 2012
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Si l’élimination des déchets cellulaires ne fonctionne pas correctement, cela peut causer un cancer. Avec des siARN dessinés sur-mesure, des chercheurs de l’Université Erlangen purent, de manière très pratique, étouffer des tumeurs du côlon dans leurs déchets, sans affecter les tissus sains.

« Vous avez un cancer du côlon ! » Selon l’Institut Robert Koch, en 2008, en Allemagne, quelques 65.000 personnes ont été confrontées à ce diagnostic. Après les cancers du sein et de la prostate, les cancers du tractus gastro-intestinal sont ceux ayant la seconde incidence parmi les nouveaux cancers et sont aussi la deuxième cause de décès par cancer en Allemagne. Les cancers colorectaux représentent la part du lion de tous les cancers du côlon.

APC : l’assainissement pour β-caténine

Dans la plupart des tumeurs du côlon, le gène appelé polypose adénomateuse coliques (APC) est muté. APC est présent chez tous les vertébrés et encode un suppresseur de tumeur. Dans une voie de signalisation spécifique, appelé Wnt, la protéine APC joue un rôle important : en situation normale, la protéine APC fait partie d’un complexe d’élimination des déchets cellulaires, qui dégrade la protéine β-caténine. Comme presque toujours dans les processus biochimiques, la suite est un peu compliquée. Une fonction très importante de la β-caténine est la transmission du signal dans la voie de signalisation Wnt. Elle est transportée dans le noyau et elle aide un facteur de transcription dans la lecture d’autres gènes. Si le gène APC est muté, la composition du complexe d’élimination avec la β-caténine est défectueuse. Ainsi, la quantité de β-caténine ne peut pas être suffisamment réduite, et elle inonde alors le noyau de la cellule. De plus, les innombrables molécules de β-caténines se lient à d’autres protéines – avec des conséquences fatales : les cellules se divisent de manière incontrôlée, ce qui amène à l’apparition des cellules cancéreuses.

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La dose est importante

Les mutations dans le gène APC ne se traduisent pas par une perte totale de la protéine APC, mais conduisent seulement à la formation de protéines APC tronquées qui possèdent encore certains sites de liaisons à la β-caténine. Ces protéines APC réduites sont présentes dans pratiquement toutes les tumeurs du côlon. « Il est étonnant que la tumeur ne doive pas se débarrasser toute la protéine APC. Apparemment, elle a besoin d’une inhibition résiduelle de la β-caténine dans le but de se développer davantage », explique le professeur Behrens Jürgen du Centre Nikolaus Fiebiger de médecine moléculaire de l’Université d’Erlangen, car une β-caténine tout à fait libre signifierait presque le suicide de la tumeur du côlon. Mais les scientifiques ne savent pas encore pourquoi. « Avoir aussi bien un trop grand nombre de protéines APC tronquées que trop peu est mauvais pour la croissance tumorale. Nous avons donc profité de ce fait », explique le professeur Behrens. Avec son équipe, il a pu ralentir la croissance des cellules cancéreuses du côlon chez des souris en utilisant des siARN spécifiques (si signifie small interfering) pour inhiber le gène APC tronqué. La chimiothérapie peut également le faire, selon vous? C’est vrai, mais les siARN très spécifiques peuvent arrêter uniquement la croissance des cellules cancéreuses sans affecter les protéines APC en bon état.

Les siARN ont un grand potentiel

Il y a 14 ans, les scientifiques américains Andrew Z. Fire et Craig C. Mello publièrent le mécanisme de l’interférence ARN, qu’ils avaient étudié chez le nématode C. elegans. En 2006, ils reçurent le prix Nobel de médecine. L’ARN interférence est un mécanisme naturel pour l’inhibition des gènes. Ainsi, dans la cellule, de grosses molécules d’ARN double brin (ARNdb, ou dsRNA) sont coupées grâce à certaines enzymes en de courts fragments d’ARN double brin. Par la suite, ces fragments sont cassés pour ne former qu’un seul brin, et sont appelés siARN. Incorporé dans un complexe enzymatique actif, le siARN active alors les enzymes voisines pour cliver un ARNm, qui a dans sa séquence des bases complémentaires à la séquence du siARN. Le siARN empêche ainsi la traduction du gène en une protéine. Cette traduction contrôlée spécifiquement a un grand potentiel pharmacologique, parce que le mécanisme de l’interférence par ARN fonctionne dans presque tous les eucaryotes et semble être un processus hautement conservé. Mais revenons au cancer du côlon. « Théoriquement, on pourrait déterminer chez les patients atteints de cancer colorectal la mutation individuelle dans le gène APC afin de produire des siARN personnalisés » explique le professeur Behrens. In vitro et dans un modèle de souris nude, les scientifiques ont déjà réussi à le réaliser. « Il n’est pas facile de transférer cette méthode à des patients humains atteints de cancer du côlon. Transporter in vivo de manière efficace les siARN synthétisés chimiquement vers l’organe cible est un grand challenge pharmacologique », poursuit-il.

Cependant, attendre cette grande percée dans la médecine personnalisée par l’interférence par ARN n’est pas la seule préoccupation du groupe du professeur Behrens. « Il est intéressant pour notre travail de savoir que, pour arrêter la croissance des tumeurs, on peut aussi stimuler la production de β-caténine, plutôt que de la bloquer complètement », explique le professeur Behrens. « Que cela soit possible maintenant avec l’interférence ARN, ce n’est pas sûr. Mais cela peut être une nouvelle approche pharmacologique pour ralentir ou même arrêter la croissance tumorale dans le cancer du côlon. »

10 note(s) (4 ø)
Médecine, Oncologie

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1 commentaire:

L’approche thérapeutique par les siARN du cancer du côlon relève de la thérapie génique, qui reste l’avenir du traitement des pathologies humaines et animales; car ces dernières, somme toute, trouvent leur origine et réponse dans les gènes si complexes soient-ils, qu’il faudra identifier, comprendre leur fonctionnement, et pourvoir y agir. Alors, il convient de promouvoir davantage la recherche fondamentale sur la biologie cellulaire.
La deuxième approche du traitement du cancer du côlon par la stimulation de la ß-caténine n¿est autre qu¿un processus thérapie génique.
Les molécules anticancéreuses prolifèrent, et se vendent à des coûts exorbitants, mais leur efficacité et innocuité reste à désirer. On peut ne pas se leurrer, à croire que des fois ces mêmes molécules anticancéreuses accélèrent la mort des patients même si la progression tumorale est arrêtée. Leur toxicité est sans appel
Excellent article Dr Sonja Schmitzer, félicitations et courage aux chercheurs de l¿équipe du professeur Behrens Jürgen du Centre Nikolaus Fiebiger de médecine moléculaire de l’Université d’Erlangen.

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