Trouble du métabolisme lipidique : un nouveau réducteur de lipides

9. janvier 2018
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Dans le monde entier, des scientifiques recherchent de nouvelles thérapies pour diminuer les taux de lipides dans le sang. L'inhibiteur de PCKS9, qui réduit avec succès le risque de décès cardiovasculaires dans certaines études, est déjà utilisé. Un vaccin hypocholestérolémiant semble également prometteur.

Les maladies cardiovasculaires sont la première cause de décès en Europe. Environ une personne sur deux en meurt. Les troubles du métabolisme des lipides sont un des facteurs de risque principaux, mais aussi traitables, des maladies cardiovasculaires.

Par trouble du métabolisme lipidique, on entend une composition anormale des lipoprotéines. En fonction du type de lipide dont la concentration est modifiée, une distinction peut être faite entre différents troubles :

  • Hypercholestérolémie : taux de cholestérol total ou de cholestérol – LDL élevé.
  • Hypertriglycéridémie : triglycérides élevés.
  • Hyperlipoprotéinémie combinée : augmentation du cholestérol et des triglycérides.
  • Augmentation des lipoprotéines (a) : la lipoprotéine (a) a une forte similarité structurelle avec les LDL. Sa concentration est principalement déterminée génétiquement.
  • Moins fréquente est l’hypolipoprotéinémie, qui consiste en une diminution de la concentration en lipoprotéines.

Les causes de ces troubles sont nombreuses. Ils peuvent être causés par le diabète, l’obésité, le tabagisme, l’hypothyroïdie, des troubles de l’alimentation ou des maladies du foie. Mais des médicaments tels que les glucocorticoïdes peuvent aussi influencer la composition des lipoprotéines. Dans de tels cas, on parle d’un trouble secondaire du métabolisme lipidique. Les troubles du métabolisme lipidique primaire sont héréditaires.

La cause exacte du développement de l’artériosclérose comme conséquence de troubles du métabolisme lipidique n’est pas entièrement comprise. Selon l’hypothèse de la réponse à la lésion (Respones-to-injury), des facteurs de risque tels que l’hypertension artérielle endommageraient l’endothélium. Il y a une accumulation de LDL dans l’espace sous-intimal qui conduit à une inflammation. Les macrophages attirés absorbent les LDL et se transforment en cellules spumeuses. Cela provoque des plaques d’athérosclérose, ce qui complique la circulation sanguine au niveau du vaisseau sanguin. Dans le pire des cas, les plaques obstruent complètement le vaisseau et la personne concernée a alors un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.

Prévention selon les lignes directrices de l’ESC / EAS

Le traitement principal en cas de taux élevé de lipides dans le sang est un changement de mode de vie. En août 2016, les lignes directrices de la Société européenne de cardiologie (ESC) et de la Société européenne d’athérosclérose (EAS) ont été révisées. La directive mise à jour comprend les recommandations suivantes concernant le mode de vie et la nutrition :

  • Régime méditerranéen (céréales, légumes, fruits, poissons, enrichi à l’huile d’olive et en noix). Cette recommandation est basée sur l’étude PREDIMED, selon laquelle un régime méditerranéen contenant de nombreuses graisses végétales pourrait réduire les maladies cardiovasculaires de 30%.
  • Cesser de fumer
  • Exercice physique (2,5 à 3 heures par semaine)
  • Poids normal (indice de masse corporelle de 20 à 25 kg / m2) et tour de taille inférieur à 80 cm pour les femmes et inférieur à 94 cm pour les hommes

Les noix diminuent le cholestérol non-HDL

L’influence positive des noix sur les taux élevés de lipides sanguins a été démontrée par des médecins sous la direction de Klaus Parhofer de l’hôpital de l’Université de Munich (Allemagne). Consommer 43 grammes de noix (environ une poignée) par jour pendant huit semaines réduit le cholestérol non-HDL de 7%. Le cholestérol non-HDL correspond à la différence entre le cholestérol total et le HDL. En plus du LDL, les lipoprotéines de très basse densité (VLDL) et les lipoprotéines de densité intermédiaire (IDL) actives sur le plan athérogène sont mesurées. Cela permet une meilleure évaluation des risques que la seule mesure de LDL.

Récemment, l’étude de suivi, au cours de laquelle les médecins travaillant avec Charlotte Bamberger et Klaus Parhofer ont étudié si les glucides ou les lipides ont une influence sur l’effet des noix, a été publiée dans la revue Nutrients. Charlotte Baumgartner a examiné environ 200 femmes et hommes en bonne santé, âgés en moyenne de 63 ans. Les participants ont été divisés en trois groupes. Tous les participants ont consommé 43 grammes de noix par jour. Le premier groupe devait réduire en parallèle son apport en glucides, le second groupe son apport en lipides et le troisième les deux à la fois.

Après huit semaines, le cholestérol non-HDL avait diminué d’environ 5%. « Et ce, que l’on diminue les lipides ou les glucides qui sont remplacés par des noix dans l’alimentation », explique Klaus Parhofer. « Fait intéressant, les sujets n’ont pas parfaitement suivi le régime alimentaire prescrit. Mais si on n’observe que les personnes qui ont parfaitement suivi les recommandations, aucune différence dans l’amélioration de la quantité de cholestérol n’a pu être observée. De plus, peu importe si les graisses ou les glucides étaient limités lorsqu’une poignée de noix par jour est consommée. » L’influence du moment de la consommation de noix, durant les repas ou comme collation, était négligeable.

Si un changement de mode de vie ne suffit pas, les patients sont traités médicalement avec des statines, mais aussi des fibrates, de l’ézétimibe, des inhibiteurs de la PCSK9 ou d’autres classes de médicaments. Les coûteux inhibiteurs de PCSK9 sont une option si les niveaux de cholestérol LDL ne peuvent pas être réduits de manière adéquate par le traitement par statine et ézétimibe ou si le patient ne peut pas tolérer les statines.

L’évolocumab réduit le cholestérol LDL jusqu’à 60%

En mars 2017, l’étude FOURIER a été publiée. Au cours de cette étude, l’effet de l’inhibiteur de PCSK9 portant le nom commercial évolocumab a été étudié. Au cours de l’étude, sur la période entre Février 2013 et Juin 2015, environ 27 500 patients à haut risque souffrant de maladies cardiovasculaires athérosclérotiques reçurent, en plus des statines, une injection toutes les deux semaines ou une fois par mois d’évolocumab ou de placebo. Dans le groupe évolocumab, le cholestérol LDL a diminué d’environ 60% de 90 mg/dL à 30 mg/dL. En outre, le risque de maladie cardiovasculaire a été réduit. Les maladies cardiovasculaires, les infarctus du myocarde, les hospitalisations dues à un angor instable et les accidents vasculaires cérébraux étaient 15% moins fréquents dans le groupe évolocumab.

L’effet de l’évolocumab est basé sur l’inhibition de la voie de signalisation dite PCSK9. Normalement, la liaison de la protéine PCSK9 aux récepteurs LDL des hépatocytes déclenche la dégradation de ces récepteurs. L’inhibition par l’évolocumab fait qu’une plus grande quantité de récepteur retourne à la surface cellulaire des cellules hépatiques. En conséquence, les cellules absorbent plus de LDL et la concentration dans le sang diminue.

Vaccination contre l’hypercholestérolémie

Mais les inhibiteurs de PCSK9 sont chers et agissent durant un temps relativement court. De plus, des anticorps contre le médicament peuvent se former lorsque l’inhibiteur est administré sur une période prolongée. Cela peut donc agir sur son effet. Pour cette raison, les scientifiques autour de Marianne Pouwer de l’Université de Leiden aux Pays-Bas étaient à la recherche de nouveaux ingrédients actifs. Ils ont développé le vaccin AT04A. Il oblige le corps à former des anticorps contre PCSK9.

Les scientifiques ont testé leur vaccin sur des souris génétiquement modifiées souffrant d’artériosclérose à cause d’un régime riche en calories et riche en graisses (Western Diet) pendant 18 semaines. Comparativement au groupe témoin, les rongeurs du groupe AT04A présentaient un taux de cholestérol inférieur de 50%. En outre, les marqueurs de l’inflammation vasculaire ont été réduits et il y eut 60% moins de lésions athérosclérotiques. Les scientifiques ont été capables de détecter les anticorps jusqu’à un an après le traitement chez les rongeurs. Le vaccin est actuellement testé à l’Université médicale de Vienne dans le cadre d’un essai clinique de phase 1.

Les ARNsi ont un effet à long terme

Les scientifiques menés par Ulf Landmesser de la Charité (Berlin, Allemagne) du Campus Benjamin Franklin et Ray Kausik de l’Imperial College de Londres ont quant à eux utilisé un acide ribonucléosique, un petit ARN interférent (ARNsi). L’ARNsi double brin se lie à l’ARNm du gène PCSK9 dans les hépatocytes. Les protéines PCSK9, codées par l’ARNm, ne sont donc plus produites.

Pour leur étude, les médecins avaient administré un siRNA (Inclisiran) ou un placebo à environ 500 patients à haut risque. Il a été constaté que le siRNA réduit le cholestérol LDL jusqu’à 50%. « L’effet à long terme du traitement, qui était visible après une seule administration pendant plus de neuf mois, est particulièrement intéressant pour nous », explique Ulf Landmesser dans un communiqué de presse. « L’étape suivante consiste à développer le traitement au cours d’un vaste programme d’essais cliniques dans le but d’instaurer un nouveau traitement pour prévenir les crises cardiaques et les accidents vasculaires cérébraux chez les patients à haut risque », ajoute-t-il.

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Copyright de l'image: marc falardeau, flickr / Licence: CC BY
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1 commentaire:

Invité
Invité

Ce que vous oubliez de dire, c’est qu’il y a dans cette étude plus de décès dans le bras traité à l’évolocumab que dans le bras Placebo. Encore un traitement inutile !

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