Mucoviscidose : et ça continue encore et encore

28. décembre 2017

Jusqu’à présent, le traitement de la mucoviscidose était principalement symptomatique. Il existe maintenant des résultats concernant une thérapie causale : le Tezacaftor, un nouveau « correcteur de CFTR », qui en combinaison avec l’Ivacaftor, peut améliorer la fonction pulmonaire des patients. Est-ce vraiment un progrès ?

En Allemagne, un nouveau-né sur 2500 est atteint de mucoviscidose. Le dépistage de cette maladie métabolique congénitale la plus souvent mortelle est devenu une pratique courante. Les médecins recherchent entre autres des mutations dans le gène CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator). Chez les patients, certaines cellules ne produisent que des canaux de chlorure défectueux. Si trop peu d’eau passe des tissus environnants aux glandes exocrines, les sécrétions deviennent visqueuses et les organes ne remplissent plus correctement leurs tâches. Au cours des dernières décennies, les patients sont mieux pris en charge grâce à la pharmacopée, le sport, la kinésithérapie et le régime alimentaire. Le succès ne peut être nié. Néanmoins, l’espérance de vie est à peine supérieure à 40 ans.

Thérapie symptomatique

Elle repose sur la déficience de différents systèmes d’organes. Les problèmes sont particulièrement présents dans les bronches. L’épithélium cilié ne peut pas transporter correctement le mucus visqueux. Les patients souffrent de toux et d’infections récurrentes et graves. Dans ce biofilm, des bactéries telles que Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Burkholderia cepacia et Haemophilus influenzae se sentent comme à la maison. Cela conduit à des bronchites et des pneumonies récurrentes. Les bronchectasies, c’est-à-dire une dilatation importante des bronches, et des processus inflammatoires, sont également typiques.

Les patients doivent régulièrement prendre de la solution saline, de l’acétylcystéine ou de l’ambroxol pour la liquéfaction de mucus. En tant qu’additif, il a été prouvé qu’une enzyme, la DNase humaine recombinante, clive les composants des granulocytes neutrophiles dans le mucus. Cela fait reculer des infections déjà importantes. Si les fragments sont dégradés, la viscosité est également réduite. Pour les infections récurrentes, les médecins prescrivent des antibiotiques à haute dose.

Les bronchodilatateurs, tels que le bromure d’ipratropium, le salbutamol ou le fénotérol, améliorent la fonction pulmonaire. Avec l’augmentation de l’insuffisance pulmonaire, seule l’oxygénothérapie à long terme peut être utilisée.

Le pancréas ne fonctionne pas non plus correctement dans la mucoviscidose. Les patients souffrent de diarrhée chronique et de selles grasses. Comme les nutriments ne sont pas correctement utilisés, les patients présentent souvent une insuffisance pondérale. Un régime hypercalorique améliore la situation en combinaison avec des enzymes digestives. En cas d’iléus, une assistance chirurgicale est nécessaire. Comme le tissu conjonctif s’accumule dans le pancréas, un diabète lié à la mucoviscidose (cystic fibrosis related diabetes, CFRD), une forme de diabète de type 3, peut survenir. Les endocrinologues prescrivent de l’insuline le plus rapidement possible.

Il n’est pas possible d’expliquer exactement pourquoi l’ostéoporose est une complication tardive de la mucoviscidose. Ce n’est pas seulement dû à la malabsorption. Les ostéoclastes dégradant les os sont significativement plus actifs que chez les personnes en bonne santé. Leurs antagonistes, les ostéoblastes de construction osseuse, produisent une protéine CFTR défectueuse. Ceci conduit probablement à des troubles de l’équilibre entre l’ostéoprotégérine et la prostaglandine E2 et par conséquent à une plus grande résorption osseuse. Sur le plan thérapeutique, les médicaments utilisés sont ceux de la thérapie contre l’ostéoporose, tels que les bisphosphonates, le ranélate de strontium ou le tériparatide.

En quête de guérison

Toutes les approches visent à soulager les symptômes. Mais le souhait d’avoir des thérapies causales est important. En 2015, Eric Alton du Royal Brompton et Harefield NHS Foundation Trust, Londres, a montré que la thérapie génique est en principe possible. Cependant, les résultats d’une étude de phase 2 sont loin de répondre aux attentes. Les patients ont rapporté seulement une légère amélioration de leur fonction pulmonaire par rapport au placebo.

Alton a travaillé de manière classique avec un plasmide pour introduire des gènes CFTR intacts dans les cellules. Il est encore à déterminer si les «ciseaux génétiques» tant discutés, le CRISPR / Cas9, mènent à de meilleurs résultats. Actuellement, les transplantations pulmonaires restent une issue, avec un succès à long terme controversé chez les scientifiques. En raison du manque de donneur d’organes, ce traitement n’est utilisé que pour les cas les plus graves.

Montre-moi ton génome

Les chercheurs ont maintenant réussi à développer des médicaments pour réparer dans une certaine mesure les protéines CFTR défectueuses. Ce sont des approches spécifiques au patient qui sont fortement basées sur la mutation correspondante :

  • Classe 1 : les patients ne produisent plus de protéines CFTR fonctionnelles.
  • Classe 2 : Les cellules forment des protéines CFTR. Cependant, celles-ci ont des structures spatiales différentes et sont donc rapidement éliminées de la cellule.
  • Classe 3 : Les protéines sont transportées correctement vers la membrane cellulaire, mais ne sont pas perméables aux ions chlorure.
  • Classe 4 : Les protéines sont transportées correctement vers la membrane cellulaire, mais ne sont que légèrement perméables aux ions chlorure.
  • Classe 5 : Les protéines sont insuffisantes, ce qui peut être dû à des modifications après la biosynthèse.
  • Classe 6: Des protéines CFTR biologiquement fonctionnelles sont produites, mais celles-ci se dégradent trop rapidement.
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Ivacaftor © Ed (Edgar181) / Wikipedia, CC0

En 2012, l’ère des thérapies personnalisées a commencé avec l’Ivacaftor. La molécule a été homologuée pour une mutation rare de classe 3 (G551D, une mutation en position 551). L’Ivacaftor agit sur le canal ionique chlorure défectueux en le faisant s’ouvrir plus longtemps. Cela entraîne une augmentation de la probabilité du transport de chlorure à travers le canal.

Avec une fréquence de 71,8%, la mutation de classe 2 la plus sévère, ΔF508, est significativement plus pertinente. En position 508, l’acide aminé phénylalanine est manquant. L’Ivacaftor seul ne produit pas l’effet désiré. Les chercheurs ont alors eu une idée : ils ont combiné deux médicaments avec des propriétés différentes. En tant que « correcteur », le Lumacaftor fournit la bonne structure spatiale et stabilise la protéine. Elle atteint la membrane cellulaire sans nécessiter de canal perméable. Puis l’activateur Ivacaftor ouvre la chaîne.

« La thérapie a plusieurs inconvénients », écrit Hartmut Grasemann de l’Université de Toronto. « L’effet est modeste, probablement à cause des interactions des deux médicaments. » L’Ivacaftor et le Lumacaftor sont tous deux métabolisés par les enzymes du cytochrome P450-3A4 dans le foie. De plus, ils auraient comme effets secondaires des dyspnées, des dommages au foie ou des interactions avec d’autres médicaments.

Jamais deux sans trois

Récemment, les chercheurs ont présenté des résultats concernant le Tezacaftor, un nouveau « correcteur ». La molécule a été co-évaluée avec l’Ivacaftor dans deux études de phase 3 financées par le fabricant. Tous les patients avaient la mutation fréquente ΔF508.

L’étude EVOLVE a porté sur 509 patients âgés de 12 ans et plus. Ils ont reçu du Tezacaftor avec de l’Ivacaftor ou un placebo. Après 24 semaines, 475 ont terminé l’étude. Sous verum, la fonction pulmonaire, mesurée par volume expiratoire maximal par seconde (VEMS), s’est améliorée de 4,0% en termes absolus et de 6,8% en termes relatifs. Les exacerbations sont survenues 35% moins fréquemment.

Puis, les résultats d’une deuxième étude, EXPAND, ont été obtenus. 162 patients âgés de 12 ans et plus ont reçu du Tezacaftor plus de l’Ivacaftor, 157 seulement de l’Ivacaftor et 162 autres du placebo. Après huit semaines, le VEMS comparé au placebo s’est amélioré de 6,8% (combinaison) et 4,7% (Ivacaftor).

Dans les deux études, les effets indésirables étaient généralement légers ou modérés. Ceux-ci comprenaient des exacerbations avec hémoptysie, fièvre, maux de tête, infections, inflammation du nez et de la gorge, fatigue et une augmentation des expectorations. Cependant, que cela soit dans EVOLVE ou EXPAND, il reste à savoir si le Tezacaftor, seul ou en combinaison avec l’Ivacaftor, fonctionne mieux que la combinaison Lumacaftor / Ivacaftor déjà approuvée. Il manque donc un groupe de comparaison. Malgré ces questions ouvertes, Vertex a demandé l’approbation aux États-Unis et en Europe. En parallèle, le fabricant veut étudier les combinaisons de trois molécules actives.

Tout a un prix

Les principes actifs de la classe des potentialisateurs de CFTR ne provoquent pas seulement l’euphorie. Selon le Comité fédéral allemand, l’avantage supplémentaire apporté par la combinaison Lumacaftor / Ivacaftor serait « considérable ». Cependant, la contrepartie est un prix d’environ 200 000 euros par an pour la thérapie. A titre de comparaison, les médicaments pour un traitement standard coûtent 21 000 euros par patient et par an. Et une transplantation pulmonaire, en supposant avoir un donneur d’organe, environ 150 000 euros.

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Pensez à l’iode, un « trace mineral » ultime pour le bon fonctionnement du corps, tous les tissus et le corps humain entier en a besoin pour vivre! Pas que la thyroide!….

Voici en anglais des vidéos importantes sur le caractère essentiel de l’iode chez l’être humain.
Une énorme carence sévit sur la terre et cette carence en iode est la cause de nombreuses pathologies dites « génétiques » alors qu’avec l’épigénétique nous pouvons presque tout guérir c’est a dire revenir à l’état d’etre originel du fonctionnement normal du corps avec une connaissance originelle de son fonctionnement.
Alors que la génétique correspond à l’étude des gènes, l’épigénétique s’intéresse à une « couche » d’informations complémentaires qui définit comment ces gènes vont être utilisés par une cellule… ou ne pas l’être. En d’autres termes, l’épigénétique correspond à l’étude des changements dans l’activité des gènes, n’impliquant pas de modification de la séquence d’ADN et pouvant être transmis lors des divisions cellulaires. Contrairement aux mutations qui affectent la séquence d’ADN, les modifications épigénétiques sont RÉVERSIBLES.

A 4min25 https://youtu.be/ooHypvctEp4

https://youtu.be/dcNNKzsUIT0

https://youtu.be/ku2lylX13h4

https://youtu.be/H_I9PLUg0lM

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