Adrénaline : Papi convient encore (pour l’instant)

3. août 2012
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Il existe des dizaines de bêta-bloquants, plusieurs antagonistes calciques, et toute une pharmacopée contre le pied d’athlète. Mais pour une indication vitale en réanimation, un seul médicament est utilisé de manière standard : l’adrénaline - et ce monopole en lui-même fait que la situation du point de vue des données est assez pauvre.

L’adrénaline ne serait pas meilleure qu’un placebo ?

En 1995, Woodhouse et al. effectuèrent la première étude randomisée, contrôlée par placebo sur la prise d’adrénaline pendant la réanimation. Le protocole de l’étude stipule que, lors de la réanimation, selon les directives de l’AHA, les deux premières doses d’un médicament (10 mg adrénaline vs placebo) sont efficaces. Parmi les 339 patients participant à cette étude, 94 reçurent de fortes doses d’adrénaline. Dans ce groupe expérimental, il n’y avait pas de survivants secondaires. 100 patients reçurent un placebo. Encore une fois, il n’y avait pas de survivants secondaires. Le plus grand groupe de patients (145 patients) fut réanimé selon le protocole standard de l’AHA, parce que les médecins refusèrent de potentiellement administrer un placebo. Dans ce groupe de patients, les patients reçurent 1 mg d’adrénaline et il y eut seulement trois survivants secondaires. En Allemagne, une telle étude serait irréalisable, pour des raisons éthiques, et en vertu de la loi sur les médicaments. Elle montra une tendance et fit douter de l’efficacité de l’adrénaline. Déjà à cette époque, les auteurs attribuèrent à l’utilisation de l’adrénaline le titre de « Grandfather rule » (règle de grand-père). Papi doit rester, même s’il n’est plus vraiment utile…

Quelles propriétés doit réunir le médicament idéal en réanimation ?

  1. Il doit spécifiquement contracter les vaisseaux périphériques.
  2. Il doit augmenter de manière significative la fraction d’éjection cardiaque au cours des compressions thoraciques mécaniques.
  3. Il doit être facilement contrôlable, mais aussi agir assez longtemps.
  4. Il ne doit pas provoquer d’arythmies.
  5. Il ne doit en aucune manière augmenter les besoins en oxygène.
  6. Des preuves suffisantes de son efficacité doivent être apportées.

Mais l’adrénaline ne répond qu’à l’exigence numéro 2 !

L’adrénaline en tant qu’hormone agit comme un agoniste des récepteurs adrénergiques α et ß. Dans le cœur, le nombre de récepteurs ß1, dont la stimulation induit une augmentation de la conduction et de la force de contraction dans tous les domaines du cœur, est plus important que les autres. L’effet sur les vaisseaux est principalement limité aux artérioles. Comme l’adrénaline agit aussi bien sur les récepteurs α que ß, l’effet varie selon la région concernée.

Lors de la réanimation, l’effet de l’adrénaline est basé principalement sur une augmentation de la pression de perfusion coronaire. La stimulation des récepteurs α et la vasoconstriction associée sont dominantes dans la phase précoce de la réanimation. Pour la perfusion cérébrale, l’augmentation du tonus dans les grands vaisseaux artériels intrathoraciques est cruciale. Un effet inotrope positif est causé par l’excitation des récepteurs β, qui complète la stimulation α une fois que la circulation spontanée a été établie. Quand la capacité cardio-vasculaire, la pression artérielle et la fréquence cardiaque augmentent, la demande en oxygène aussi ! C’est probablement la raison pour laquelle le nombre de survivants secondaires est si faible.

Beaucoup n’aide pas tant que ça

Les directives actuelles de l’ERC sont les suivantes pour l’utilisation de l’adrénaline :

  • Pour les formes d’arrêt circulatoire non choquables (AESP, asystolie) la réaction à avoir est de donner 1 mg immédiatement après avoir créé un accès veineux, puis toutes les 3-5 minutes, jusqu’à ce que la circulation spontanée (ROSC) soit rétablie.
  • L’adrénaline est le vasopresseur de choix. On la donne en cas de FV / TV au bout de 3 chocs ayant échoués, après reprise des compressions thoraciques, puis 1 mg toutes les 3-5 min.
  • Il n’existe pas d’études qui ont montré un bénéfice de doses plus élevées d’adrénaline.
  • Après le ROSC, des doses même très faibles d’adrénaline (50-100 µg) peuvent déclencher des tachycardies, des ischémies myocardiques, des FV et des TV, la dose doit donc être soigneusement adaptée en cas de circulation spontanée, afin de stabiliser la pression artérielle.
  • Une dose intraveineuse de 50 µg est généralement suffisante pour la plupart des patients hypotendus.
  • Pour les nouveau-nés : une dose de 10-30 µg / kg de poids corporel est recommandée pour l’administration par voie intraveineuse.
  • L’adrénaline est le médicament de second choix en état de choc cardiogénique.

En cas d’administration trachéale, les concentrations plasmatiques ne sont absolument pas fiables et si des dispositifs pour l’injection intra-osseuse sont disponibles, l’administration endotrachéale n’est plus recommandée, selon les directives de l’ERC.

Pour les Suédois âgés : pas d’adrénaline à l’hôpital

Les nouvelles études sur l’adrénaline sont rares, les brevets expirés empêchant un financement par l’industrie. En 2009, Olasveengen et al. menèrent une étude randomisée auprès de patients des urgences. La moitié des 851 patients n’eurent ni voie intraveineuse ni adrénaline. Le critère d’évaluation primaire de l’étude suédoise était la proportion de patients qui purent sortir vivant de l’hôpital par la suite. 9,2 pour cent des patients qui n’eurent pas de voie intraveineuse et 10,5 pour cent des patients ayant une voie intraveineuse, dont 79 pour cent furent traités avec de l’adrénaline, quittèrent l’hôpital en vie. « Dans cette étude randomisée, la voie intraveineuse et l’administration d’adrénaline, telles que l’exigent actuellement les directives, ont effectivement augmenté la proportion de patients atteignant l’hôpital après réanimation suite à un arrêt cardiaque et un rétablissement spontané de la circulation sanguine. Mais les chances de survie à l’hôpital puis pendant la première année, ne se sont pas améliorées de manière significative… », telle était la conclusion des auteurs de l’étude.

Ils entrent vivant mais sortent mort !

En outre, une étude japonaise publiée en 2012 par Hagihara et al. aboutit à des résultats frustrants. Cette étude prospective examina les résultats de 417 188 patients qui subirent un arrêt cardiaque en dehors de l’hôpital et furent traités avec de l’adrénaline. Certes, les catécholamines amenèrent plus fréquemment au rétablissement de la circulation spontanée avant l’arrivée à l’hôpital, mais les chances de survie ainsi que les fonctions cognitives et neurologiques se détériorèrent au cours des mois suivant l’événement. Les auteurs suggérèrent que la raison de cette réaction paradoxale est une détérioration de la microcirculation et quelques effets cardiaques potentiellement pro-arythmogènes de l’adrénaline.

La vasopressine comme une lueur d’espoir ?

Dans une étude qui examina les chances de survie après un arrêt cardio-vasculaire, de nouvelles réponses hormonales de base furent observées : chez les patients nécessitant une réanimation, la vasopressine endogène circulante est fortement augmentée. En outre, les niveaux de vasopressine étaient plus élevés chez les survivants que chez les patients qui ne pouvaient pas être réanimés avec succès. Ces résultats suggèrent que la vasopressine peut être un facteur endogène important pour parvenir à une amélioration de la pression artérielle à travers la libération endogène d’adrénaline, de noradrénaline et d’angiotensine II.

Selon une étude animale (V. Wenzel et al.), la circulation sanguine dans les organes vitaux pourrait être significativement améliorée avec de la vasopressine à différentes doses par rapport à de fortes doses d’adrénaline. La vasopressine augmente plus le flux sanguin cérébral que l’adrénaline, ce qui a un effet positif sur le métabolisme du cerveau. Le journal Zeit publia un article en 2008, « Le miracle d’Innsbruck » (« Das Wunder von Innsbruck ») et décrivit les recherches du professeur Volker Wenzel, anesthésiste, et de son ancien patron, le professeur Charles Lindner. 12 des 257 patients survécurent à leur arrêt cardiaque grâce à l’administration de vasopressine, alors qu’il n’y en avait que 4 sur 262 avec de l’adrénaline. Malheureusement, le prix de la survie était parfois élevé : dans l’étude, environ 40 pour cent des patients qui ont été réanimés avec succès avec de la vasopressine eurent des lésions cérébrales tellement importantes qu’ils ne sortirent jamais du coma. Ce fait fut la proie des critiques de la vasopressine. De plus, près de deux pour cent des survivants furent atteints d’un retard mental. Mais, bien sûr, il fut facilement omis que cela arrive aussi avec de l’adrénaline, à la même fréquence. La chance de survie avec la vasopressine par rapport à l’adrénaline est augmentée de 40 pour cent.

Pas si merveilleux ?

Début janvier, un cardiologue de la Harvard Medical School, appelé Kevin McIntyre, dans l’éditorial de la prestigieuse revue New England Journal of Medicine (NEJM), exigea l’utilisation immédiate de la vasopressine. Le New York Times, le Wall Street Journal et de nombreux autres médias, célébrèrent les médecins allemands. L’asystolie serait maintenant guérissable ?

Après 1 219 feuilles de protocoles livrées, l’étude dut être arrêtée en 2003. Les politiciens, l’industrie pharmaceutique, d’autres chercheurs, beaucoup critiquèrent le projet. La vasopressine dut être achetée à l’étranger, il n’y avait pas d’indications pour les soins intensifs, le fabricant annula un peu plus tard la coopération engagée. Le progrès ne semble pas souhaitable dans ce domaine. La quantité de données était suffisante pour son évaluation et son utilisation. Un an plus tard, le 8 Janvier 2004, l’étude fut publiée. Bien sûr, à première vue, elle paraît ambivalente : un patient souffrant d’asystolie ne peut pas décider, parler, écrire ; mais il est obligé de devenir un sujet d’expérience pour la science. Est-ce éthique ? L’autre aspect n’est pas moins contraire à l’éthique : sans contrôle par placebo, ou du moins par rapport aux études sur l’adrénaline, un seul médicament, dont l’efficacité n’est pas complètement prouvée, est donné suite à l’accident.

L’avis de l’AHA sur la vasopressine, en 2011, déçut :

  • Trois essais cliniques prospectifs et une méta-analyse ne donnèrent aucune différence dans les résultats des patients (ROSC, sortie de l’hôpital, résultats neurologiques) traités avec la vasopressine par rapport à l’adrénaline en tant que premier vasopresseur en cas de RCP (réanimation cardio-pulmonaire).
  • Il n’y a pas de vasopresseur alternatif qui, en comparaison à l’adrénaline, confère un avantage dans la RCP.

Le nombre de patients asystoliques qui peuvent être réanimés avec succès grâce aux services d’urgence a augmenté ces dernières années, mais le nombre de ceux qui survivent après un an reste encore stable ou presque. Afin de développer de nouveaux médicaments pour la réanimation, des études sont nécessaires. Elles ne peuvent cependant pas être effectuées parce que chaque comité d’éthique devra y opposer son veto. Aucune perspective d’amélioration en vue….

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