Bye bye le LDL

11. juillet 2017

L'injection unique d'un acide ribonucléique court élimine le cholestérol LDL dans le sang selon une étude récente. De manière remarquable, tous les patients ont significativement répondu à ce traitement. Le taux de réussite est plus élevé que pour le traitement classique par statine.

Les statines font partie des médicaments ayant eu un importants succès économique au cours des dernières décennies, et cela bien qu’elles ne se comportent pas toujours de manière fiable chez tous les patients ayant un taux élevé de cholestérol LDL et causent encore des effets secondaires graves.

L’Inclisiran, un médicament à deux composants

Les scientifiques de la Charité Berlin et de l’Institut berlinois de recherche en santé ont mené en collaboration avec des collègues de l’Imperial College de Londres, une étude de phase II sur 501 patients à haut risque ayant des taux de cholestérol LDL élevé. Le point de départ de la nouvelle thérapie est l’enzyme PCSK-9 (proprotéine convertase subtilisine / kexine type 9).

PCSK-9 est principalement présente dans le foie, où elle se lie au récepteur du cholestérol à lipoprotéines de basse densité (LDL) et le dégrade. Ainsi, l’enzyme empêche que le cholestérol LDL soit reconnu par la cellule et métabolisé. S’il y a trop de cholestérol LDL dans le sang, l’athérosclérose menace, ce qui peut conduire à une crise cardiaque ou une attaque cérébrale.

Le composé actif appelé Inclisiran se compose de deux éléments : un petit acide ribonucléique (ARNsi, petits ARN interférents) et un N-acétylgalactosamine « tri-antennaire ». Le ARNsi se connecte dans le noyau des cellules hépatiques sur l’ARN messager (ARNm) du gène PCSK ce qui empêche la traduction du gène en protéine. Ce processus est connu comme l’interférence ARN.

Le second composant, le N-acétylgalactosamine « tri-antennaire », est une molécule de sucre complexe qui se lie au récepteur de l’asialoglycoprotéine contenu dans les cellules du foie. Il permet de guider le ARNsi dans la cellule hépatique jusqu’au gène régulateur de cholestérol PCSK9 et connecte ainsi l’ARNsi à l’ARNm. Comme l’Inclisiran agit uniquement dans le foie, le cardiologue peut donc réduire la concentration de l’ingrédient actif.

Construction de l’essai de phase II

Les patients sélectionnés pour cette étude avaient une concentration en LDL d’au moins 70 mg / dl et une maladie cardiovasculaire athérosclérotique ou une concentration en LDL d’au moins 100 mg / dl sans maladie cardiovasculaire athérosclérotique. Tous les patients avaient suivi un traitement avec la dose maximale possible de statine pendant au moins 30 jours. Les patients ont été répartis au hasard en huit groupes différents : ils ont reçu soit une dose unique de placebo ou de 200 mg, 300 mg ou 500 mg d’Inclisiran au premier jour de l’étude, soit deux doses de placebo ou 100 mg, 200 mg ou 300 mg d’Inclisiran au 1er et 90ème de l’étude. L’Inclisiran a été administré par voie sous-cutanée.

Critère d’évaluation principal : la concentration de LDL après 180 jours

Le critère d’évaluation principal de l’étude était la concentration de LDL après 180 jours. La diminution de la concentration de LDL était dépendante de la dose : jusqu’à 41,9 pour cent après une seule prise et jusqu’à 52,6 pour cent après une dose administrée en deux fois.

Les patients qui ont reçu deux doses de 300 mg d’Inclisiran le jour 1 et le jour 90 ont obtenus les meilleurs résultats de traitement. 48 pour cent de ces patients sous ce traitement avaient au 180ème jour un niveau de LDL de moins de 50 mg / dl (1,3 mmol / l).

Tous les patients ont répondu à l’Inclisiran

Après 240 jours, les niveaux de cholestérol LDL et PCSK9 étaient significativement inférieurs à ceux du début de l’étude chez les patients traités par l’Inclisiran (P <0,001 pour les prises d’Inclisiran par rapport au placebo). « Le fait que, sans exception, tous les patients ont répondu au traitement, est particulièrement remarquable. Dans le cadre d’un traitement par statine, le taux de réussite est inférieur », a déclaré le professeur Ulf Landmesser du Berlin Charité concernant les résultats de l’étude.

Des effets indésirables graves ont eu lieu chez 11 pour cent des patients traités par l’Inclisiran et 8 pour cent des patients traités par placebo. 5 pour cent des patients qui reçurent une injection d’Inclisiran, eurent des réactions cutanées au site d’injection. Les cardiologues n’ont pas observé d’activation du système immunitaire ou de perte plaquettaire qui peut se produire lors de certaines thérapies par ARNsi. Certains patients présentaient des symptômes ressemblant à la grippe, mais sans augmentation de la protéine C réactive.

« Ce qui est particulièrement intéressant pour nous est l’effet à long terme du traitement, qui est encore visible neuf mois après l’adminitration d’une seule dose » dit Landmesser. « L’étape suivante consistera à étudier le traitement en tant que nouvelle thérapie pour prévenir les crises cardiaques et les accidents vasculaires cérébraux chez les patients à haut risque au cours d’un vaste programme d’essais cliniques», a-t-il ajouté.

Comment ce traitement est-il toléré ?

Déjà en 2016, une étude de phase 1 randomisée chez 69 volontaires sains avec un niveau de LDL de 100 mg / dl a montré que l’Inclisiran peut abaisser le niveau de cholestérol LDL pendant plus de 180 jours. Dans cette étude de tolérance, des doses allant jusqu’à 300 mg ont été bien tolérées. Les effets secondaires les plus fréquents étaient de la toux, des douleurs musculo-squelettiques, des rhinopharyngites, des maux de tête, des maux de dos et des diarrhées. Après l’administration de 500 mg, il a été observé chez un patient une augmentation des enzymes hépatiques. Mais aucun effet indésirable grave n’a été observé.

Anticorps déjà approuvé

Pour inhiber PCSK9, deux anticorps monoclonaux (Evolocumab et Alirocumab) sont disponibles depuis 2015. Les deux anticorps inhibent la dégradation des récepteurs de LDL, mais dans tout le corps, et favorisent ainsi l’absorption du cholestérol LDL par le foie. En conséquence, la concentration en LDL dans le sang diminue. En comparaison à la thérapie par ARNsi, les anticorps ont un inconvénient majeur : leur injection sous-cutanée doit être répétée tous les 2 à 4 semaines.

Qui profitera de ce traitement coûteux ?

« Une étude de cette longueur et de cette taille ne peut évidemment pas analyser les effets à long terme du traitement par Inclisiran » écrivent les cardiologues. Le traitement par statine, établi de longue date et peu cher en raison de brevets expirés, ne sera pas remplacé par le traitement par Inclisiran. Le coût estimé par le chercheur de ce prometteur ARNsi est de cinq à dix fois celui du traitement par statine.

Si les effets positifs du bloqueur ARNsi-PCSK9 sont confirmés à l’avenir dans une étude à long terme, les médecins seront confrontés à la question de savoir quels patients bénéficieront de ces traitements relativement coûteux. Uniquement les patients intolérants aux statines ? Ou les patients présentant un risque particulièrement élevé pour un événement cardiovasculaire ? Ou alors les patients qui n’obtiennent pas de taux corrects de cholestérol LDL avec les statines ?

Sources :
A Highly Durable RNAi Therapeutic Inhibitor of PCSK9
Kevin Fitzgerald et al.; NEJM doi:10.1056/NEJMoa1609243; 2017

Inclisiran in Patients at High Cardiovascular Risk with Elevated LDL Cholesterol
Kausik K. Ray et al.; NEJM, doi: 10.1056/NEJMoa1615758; 2017

11 note(s) (4.64 ø)


Copyright © 2019 DocCheck Medical Services GmbH
Langue:
Suivre DocCheck: