Cancer : la chasse aux gènes de Dumbo

27. juin 2017

Les oncologues ont beaucoup appris ces derniers temps des éléphants et des baleines du Groenland. De manière étonnante, ces animaux grands et lourds sont rarement atteints de cancer en dépit d’un taux de division cellulaire très important. Ces connaissances sont actuellement en cours d’application chez les patients atteints de cancer.

« Ne serait-il pas fascinant de prévenir le cancer plutôt que de le traiter? » dit le Dr Joshua Schiffman du Huntsman Cancer Institute à Salt Lake City. Chaque maladie maligne a ses particularités, mais les oncologues pensent qu’il existe des mécanismes communs qui sont les mêmes pour tous les types de cancer. Les scientifiques ont découvert comment les animaux se protègent de la néoplasie.

Apprendre des pachydermes

En fait, on pourrait penser que les êtres vivants ayant une taille importante auraient un nombre de cellules et une longévité proportionnels, mais seraient également plus susceptibles de développer des néoplasmes. Plus il y a de divisions cellulaires, plus il est probable qu’une cellule dégénère. Mais ces considérations théoriques ne se reflètent pas dans la réalité, ce qu’on appelle « le paradoxe de Peto » dans de nombreux manuels.

 

 

« Par exemple, l’éléphant n’est jamais atteint de cancer », dit Schiffman. Ceci est particulièrement surprenant étant donné le taux énorme de divisions cellulaires. À la naissance, un éléphanteau pèse jusqu’à 100 kilogrammes. Il pèsera de deux à cinq tonnes à l’âge adulte en fonction du type d’éléphant. Les zoos ont relevé une espérance de vie de plus de 80 ans. Les chercheurs ont voulu en savoir plus et ont recherché des indices dans leur génome. « En dépit de leur taille et de leur durée de vie, les éléphants sont résistants au cancer avec une mortalité de seulement 4,81 pour cent, » selon ses connaissances. Chez l’homme, elle est de 11 à 25 pour cent en fonction de l’appartenance ethnique et de la base de données.

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L’incidence du cancer n’est pas liée à la masse corporelle (nombre de cellules) ou à l’espérance de vie. © Joshua D. Schiffman et al.

Un gène protège les poids lourds

Selon Schiffman, les éléphants sont particulièrement résistants grâce à un gène appelé TP53. Il code p53. Les dommages à l’ADN conduisent d’une manière détournée à l’accumulation de cette protéine clé dans la cellule. Elle amorce des mécanismes de réparation de l’ADN, et arrête en même temps le cycle cellulaire afin de créer une sorte de pause. Si cela échoue, les niveaux de p53 augmentent. En collaboration avec des co-facteurs, l’apoptose est alors finalement déclenchée.

Des mutations ponctuelles dans TP53 conduisent à la perte de la fonction de la protéine. C’est là que cela devient intéressant. Alors que les êtres humains ont une copie ou deux allèles, les pachydermes en ont 20 copies, donc 40 allèles.

L’effet peut être reproduit en laboratoire. Lorsque Schiffman a irradié des lymphocytes avec la même dose, 7,17 pour cent des lymphocytes humains sont morts, contre 14,74 pour cent des lymphocytes animaux. Le cytostatique doxorubicine a conduit à l’apoptose 8,10 pour cent des lymphocytes humains contre 24,77 pour cent des lymphocytes animaux.

Michael Sulak du Département de génétique humaine, de l’Université de Chicago, confirme ces résultats avec ses propres expériences.

Gardien universel du cycle cellulaire

Les oncologues ne connaissent que trop bien l’importance d’une p53 intacte chez les humains. Le syndrome de Li-Fraumeni se définit entre autres par des astrocytomes, des ostéosarcomes, des leucémies, des carcinomes mammaires, des carcinomes du plexus et des sarcomes des tissus mous chez des sujets jeunes. Les généticiens humains trouvent dans sept cas sur dix une mutation du gène TP53 dans la tumeur. Mais des anomalies apparaissent aussi parfois au sein de TP53 dans diverses tumeurs chez des personnes plus âgées. Le glioblastome, le cancer du rhinopharynx et de l’œsophage sont souvent cités dans la littérature. La tactique consistant à inhiber les cofacteurs qui dégradent p53 avec des petites molécules ne fonctionne pas dans cette situation.

Les chercheurs ont donc essayé de mettre des copies intactes dans des adénovirus. Certains patients ont reçu de l’Advexin (Ladenovec) dans le cadre d’un programme d’usage compassionnel. Finalement, le fabricant a retiré sa demande d’approbation à l’EMA. Le CHMP (Comité des Médicaments à Usage Humain) se plaignait du manque de données sur l’efficacité et la sécurité.

Mais les recherches sont relancées. Selon ClinicalTrials.gov, plusieurs essais de thérapie génique dans le monde sont conduits avec des constructions de p53 et d’adénovirus. En Chine, la Gendicine (rAd-p53) est déjà approuvée pour le traitement des cancers de la tête et du cou. La plupart sont des carcinomes épidermoïdes.

En outre CRISPR-cas9 ouvre de nouvelles possibilités. Frank Buchholz de l’Université technique de Dresde (Allemagne) a récemment indiqué qu’il est théoriquement possible de réparer 535 327 mutations, soit 88 pour cent des mutations connues associées au cancer, incluant TP53, par ciseaux géniques.

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© João Pedro de Magalhães et al.

 

Plongée profonde

Mais se concentrer uniquement sur ce gène serait une erreur. De nouveau, l’observation des animaux peut nous aider. Les baleines boréales peuvent vivre plus de 200 ans et n’ont presque aucune tumeur maligne. João Pedro de Magalhães de Liverpool a comparé leur matériel génétique avec le génome des baleines de Minke. Les deux espèces sont similaires, mais l’espérance de vie des baleines de Minke est d’environ 50 ans.

Les baleines boréales ont des mutations spécifiques dans les gènes ERCC1 et PCNA. Les protéines issues de ces deux segments aident à réparer les dommages de l’ADN. Les chercheurs prévoient maintenant d’étudier l’effet de ces deux gènes chez la souris. De cette façon, on pourra estimer l’importance de ces anomalies chez l’être humain.

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