Une machine à remonter le temps pour les diabétiques de type 2

29. mai 2017

La résistance à l’insuline dans le diabète de type 2 peut être éliminée par un inhibiteur enzymatique dans le modèle murin. Pouvoir appliquer ces résultats à l’être humain serait une bénédiction pour les personnes concernées ou une excuse pour se laisser aller ?

Manger sans réfléchir, et ne plus avoir d’injections d’insuline, cela sera-t-il bientôt le quotidien des diabétiques de type 2 ? Si les résultats obtenus au cours de l’expérimentation animale sont reproductibles chez l’Homme, les diabétiques pourraient à l’avenir avoir une vie beaucoup plus insouciante, au moins dans les pays industrialisés. Chez les souris diabétiques, un nouveau médicament administré une fois par jour a permis d’éliminer les symptômes des diabétiques en surpoids.

Les médicaments actuels contre le diabète ne peuvent que contrôler la maladie et en minimiser les dommages, mais ne peuvent pas la guérir. En effet, jusqu’à présent, la résistance à l’insuline était irréversible, de nombreux diabétiques doivent donc s’injecter de l’insuline pour réguler leur taux de sucre dans le sang. A défaut, des dommages indirects tels que des maladies de cœur et rénales, des lésions nerveuses et des problèmes de vision peuvent apparaître.

LMPTP inactive le récepteur de l’insuline

Du point de vue biochimique, le récepteur de l’insuline est une tyrosine kinase qui phosphoryle plusieurs molécules après son activation par l’insuline ce qui conduit à l’activation de processus métaboliques intracellulaires. Le processus inverse, à savoir l’inactivation du récepteur à l’insuline, est contrôlé par des phosphatases de tyrosine qui déphosphorylent le récepteur de l’insuline. L’une de ces enzymes est LMPTP (tyrosine phosphatase protéique de bas poids moléculaire).

Un inhibiteur de LMPTP pourrait guérir le diabète de type 2

Des scientifiques de l’Université de Californie à San Diego ont découvert une molécule qui peut inhiber sélectivement LMPTP. De plus, ce médicament pourrait être administré par voie orale et non par injection comme l’insuline, ce qui rendrait son utilisation confortable. « Nous avons d’abord inhibé LMPTP chez la souris dans l’organisme entier, puis dans les tissus individuels », écrivent les immunologistes. « Nos recherches ont montré que LMPTP joue un rôle dans le développement du diabète dû à l’obésité. »

Les processus activés par le diabète sont localisés dans le foie. Dans cet organe, l’inhibition de LMPTP augmente la phosphorylation du récepteur de l’insuline en réponse à l’insuline. « Nous pensons que LMPTP joue un rôle clé dans le développement de la résistance à l’insuline, ainsi l’inhibition de cette enzyme représenterait une approche pour la guérison du diabète de type 2 », a déclaré la directrice, de l’étude Stephanie Standford.

Avec succès chez la souris

Cette hypothèse a été confirmée lors d’une étude chez la souris. Chez des animaux atteints par un diabète de type 2 créé par une alimentation riche en calories, l’administration quotidienne d’un inhibiteur sélectif de LMPTP pouvait faire disparaître la résistance à l’insuline. Après la prise du médicament, les animaux ont été à nouveau en mesure de réguler leur taux de sucre dans le sang. Aucun effet secondaire n’est apparu sur une période de 4 semaines de traitement chez la souris. Leur poids n’a pas non plus été affecté par les inhibiteurs de LMPTP.

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En 2040, selon une prévision du Diabetes Atlas de l’IDF, une personne sur 10 dans le monde souffrira de diabète. © IDF Diabetes Atlas

Ce n’est pas la première fois que LMPTP est associé au diabète de type 2. Si les immunologistes inactivent complète le gène codant pour LMPTP chez les souris, les animaux ne développent pas le diabète en dépit d’une alimentation particulièrement riche en matières grasses. Mais d’autres expériences ont montré qu’une inhibition aussi large n’est pas nécessaire. Le même effet peut-être obtenu si LMPTP n’est inactivé que dans le foie. Cela augmente l’activité du récepteur de l’insuline, mais sans effets secondaires apparents. Si l’inhibiteur de LMPTP agit de cette manière chez l’homme, la molécule serait le premier médicament qui pourrait faire disparaître la résistance à l’insuline.

Jusqu’à présent, aucune inhibition sélective n’avait été obtenue

Les tyrosines phosphatases intéressaient déjà les scientifiques travaillant sur les médicaments contre le diabète. Jusqu’à présent, cependant, leurs efforts avaient échoué à inhiber sélectivement une enzyme particulière. Si plusieurs tyrosine-phosphatases sont inhibées, il y a des effets secondaires indésirables.

« Notre composé inhibe très spécifiquement l’enzyme cible. L’étape suivante consiste à vérifier si LMPTP est sans danger pour les êtres humains. Ensuite, nous pourrons tester ses effets au cours d’essais cliniques » explique Stanford. Ainsi, l’inhibiteur de LMPTP pourrait être utile pour le diabète de type 2 mais aussi d’autres maladies car LMPTP a déjà été associé à des insuffisances cardiaques et à la croissance tumorale.

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La directrice du programme Stephanie Stanford et son collègue, le chercheur Nunzio Bottini. © Stephanie Stanford

La constitution du génome humain rend son utilisation possible

« La structure du génome de l’être humain suggère que l’inhibiteur de LMPTP pourrait également être utilisé chez l’humain », écrivent les immunologistes. Mais d’autres études devront confirmer cette hypothèse. Une chose est sûre : il y aura certainement assez de demande pour un tel composé : de plus en plus de personnes souffrent de diabète de type 2. Il apparaît généralement chez les personnes âgées et est associé à une obésité sévère et un manque d’exercice.

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Coût annuel du diabète dans le monde. Crédit: IDF Diabetes Atlas

Le diabète entraîne des coûts élevés pour le système de santé

Le diabète coûte très cher au système de santé : « chaque année, le diabète et ses séquelles coûtent environ 673.000.000.000 euros couvrant le traitement, les soins, les pensions d’invalidité et les retraites anticipées. En effet, un taux de sucre sanguin mal contrôlé conduit chaque année à des amputations, de nouveaux déficients visuels, des dialyses à vie ou des complications cardio-vasculaires : les trois quarts des personnes atteintes de diabète meurent d’une crise cardiaque ou d’un AVC », dit le Diabètes Atlas de la FID.

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Prévalence du diabète en 2015 et 2040. © IDF Diabetes Atlas

Une excuse pour se laisser aller ?

Mais un inhibiteur de LMPTP efficace chez l’être humain serait-il vraiment une bonne chose ? Cela ne deviendrait-il pas une excuse pour que les personnes obèses n’aient plus à se soucier de leur poids ? L’obésité a d’autres causes, explique le professeur Matthias Blüher, directeur de la clinique de l’obésité pour adultes à l’hôpital universitaire de Leipzig (Allemagne), au Süddeutschen Zeitung. Parmi les raisons, il cite entre autres les mauvaises habitudes alimentaires, un métabolisme lent, ou une colonisation bactérienne intestinale anormale. « Ce sont autant de facteurs que les personnes concernées peuvent difficilement influencer », dit Bloomer, « Grâce aux études, on sait que jusqu’à 70 pour cent des problèmes d’excès de poids sont héréditaires. » Pour ceux qui sont touchés, l’obésité est difficile à prévenir.

Source :

Diabetes reversal by inhibition of the low-molecular-weight tyrosine phosphatase. Stanford, S.M. et al. Nat Chem Biol. 2017 Mar 27.

 

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