Intoxication au monoxyde de carbone : enfin un antidote

7. mars 2017
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L’intoxication au CO est la principale cause d’empoisonnement mortel dans le monde. Cependant, il n’y a pas d’antidote efficace. Des pneumologues ont récemment mis au point une protéine qui est une alternative au traitement par oxygène. Elle se lie au gaz toxique en quelques secondes.

Après inhalation, le monoxyde de carbone passe par les poumons puis dans le sang. Là, il se lie à l’hémoglobine. En fait, ce pigment rouge présent dans le sang se charge d’oxygène inhalé dans les poumons et le transporte vers les organes. Cependant si du monoxyde de carbone est inspiré dans les poumons, il déplace le si vital oxygène de l’hémoglobine. En effet, ce poison respiratoire a une affinité environ 300 fois plus élevée pour l’hémoglobine que l’oxygène.

Plus la quantité de monoxyde de carbone inhalée est importante, plus il y a de sites d’hémoglobine occupés par le monoxyde de carbone, et donc moins il y a de sites libres pour l’oxygène. Par conséquent, moins d’oxygène parvient aux organes. Avec un taux d’occupation de 25 %, les premiers symptômes d’intoxication tels que les maux de tête ou les étourdissements apparaissent, à partir de 50 pour cent les personnes concernées s’évanouissent, à plus de 60 pour cent, le coma et finalement la mort par suffocation peuvent se produire. Une quantité de seulement 1,28 pour cent de monoxyde de carbone dans l’air est suffisante pour causer la mort en quelques minutes.

Le monoxyde de carbone est formé lors d’une combustion incomplète

Ce poison respiratoire est produit lorsque des substances contenant du carbone, comme le gaz, le pétrole ou le charbon, sont brûlées avec un apport d’oxygène insuffisant ou lorsque des dispositifs tels que les fours, les systèmes de chauffage ou les tuyaux d’échappement présentent des défauts techniques.

Les dangers potentiels comprennent :
• les dispositifs mal installés
• un mauvais entretien des chauffe-eaux à gaz ou des systèmes de chauffage
• un apport insuffisant d’air frais
• la réalisation d’un barbecue (entre autres les barbecues au charbon de bois de table) dans des espaces clos (par exemple garage ou appartement)
• l’utilisation d’outils à essence (par exemple une tondeuse à gazon) dans des espaces confinés
• les cheminées ayant un mauvais tirage ou obstruées (par exemple pour des nids d’oiseaux)

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Le barbecue est à la mode ! Mais dans les espaces fermés, il produit surtout beaucoup de monoxyde de carbone. © Gabriel Saldana, flickr

Aucun antidote n’est disponible

Jusqu’à présent, le traitement consistait en l’administration immédiate d’oxygène pur, grâce auquel le monoxyde de carbone est déplacé des sites de liaison un peu plus rapidement qu’avec l’oxygène de l’air, mais toujours trop lentement : avec de l’oxygène pur, la demi-vie d’élimination habituelle de plus de cinq heures est ramenée à environ 80 minutes. Le traitement par l’oxygène hyperbare au cours duquel l’oxygène est administré au patient dans une chambre hyperbare est plus rapide : en seulement 20 minutes, la moitié de l’ensemble du monoxyde de carbone dans le sang est éliminé. Une période qui est souvent encore trop longue pour les patients. En outre, tous les hôpitaux ne disposent pas d’une chambre de pression positive. Et le transport prend du temps!

« Bien que le monoxyde de carbone est la cause d’intoxication la plus commune au monde, nous n’avons à ce jour aucun antidote efficace », a déclaré Mark Gladwin de l’Université de Pittsburgh dans un communiqué de presse. Son équipe et lui ont mis au point une protéine qui pourrait être une alternative au traitement actuel avec de l’oxygène pur : elle libère l’hémoglobine du monoxyde de carbone en un temps très court. « Notre protéine est extrêmement efficace pour la capture du monoxyde de carbone dans le sang », a indiqué Mark Gladwin.

Les parents de l’hémoglobine

La protéine mise au point par les chercheurs américains appartient aux neuroglobines, des parents de l’hémoglobine. La neuroglobine transporte également l’oxygène. Elle protège les cellules de la mort après une ischémie ou une blessure par reperfusion, comme après une crise cardiaque ou des blessures accidentelles. En 2000, cette protéine a été découverte dans le cerveau et la rétine de l’être humain et de la souris. Pour les chercheurs américains, elle est intéressante car elle lie l’oxygène significativement plus fortement que l’hémoglobine. En outre, elle a une plus grande affinité pour le monoxyde de carbone.

Pour leurs études [Paywall], les chercheurs ont opté pour une neuroglobine légèrement différente nommée « Ngb-H64Q ». « Ngb » signifie neuroglobine et « H64Q » exprime le fait que le résidu d’histidine distale (H64) qui se lie au fer hémique a été remplacé par une glutamine. Cette structure moléculaire modifiée rend la Ngb-H64Q moins sensible à l’oxygène (auto-oxydation) et lui permet de s’y lier de manière plus stable.

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L’auteur, Mark Gladwin, de l’Université de Pittsburgh © UPMC

Afin d’éviter l’agglomération (oligomérisation) des protéines en cas de concentration élevée et pour améliorer la solubilité de la protéine, les chercheurs travaillant avec Mark Gladwin ont, au cours d’une autre étape, remplacé trois cystéines sur la surface de la protéine par des acides aminés moins réactifs. La molécule résultante a été appelée « Ngb-H64Q-CCC » par l’équipe de recherche. Des expériences en laboratoire ont démontré ultérieurement que l’affinité de la Ngb-H64Q-CCC au monoxyde de carbone était 500 fois supérieure à celle de l’hémoglobine au poison respiratoire. Ce résultat est important car la neuroglobine pourrait arracher le monoxyde de carbone lié à l’hémoglobine. Lorsque la Ngb-H64Q-CCC est ajoutée dans un liquide exempt de cellules comme par exemple des érythrocytes, la demi-vie d’élimination du monoxyde de carbone a baissé de plus de 500 minutes (avec de l’oxygène atmosphérique) à un temps de 0,11 minutes à 0,41 minutes.

Presque toutes les souris ont survécu

Dans le cadre des expériences animales suivantes, l’équipe de recherche a mis des souris pendant 50 minutes dans un mélange de monoxyde de carbone et d’air, de sorte que 60 pour cent des sites d’hémoglobine liant l’oxygène soient occupés par le gaz toxique. Aucun des animaux n’est mort. Par la suite, Mark Gladwin et ses collègues ont administré à certaines souris la neuroglobine.30 secondes plus tard, le nombre de sites de liaison de l’hémoglobine occupés avait déjà baissé de 30 pour cent, dans le groupe de contrôle, ce taux était seulement de 13 pour cent et chez les animaux qui avaient été ventilés avec 100 pour cent d’oxygène, 27 pour cent. Un autre avantage est l’élimination rapide : 60 minutes après l’administration, environ 90 pour cent de la neuroglobine était retrouvée dans la vessie des animaux.

Mais la neuroglobine peut-elle vraiment protéger les animaux ou les humains de la mort par empoisonnement ? Pour répondre à cette question, les scientifiques ont d’abord administré une dose normalement létale de monoxyde de carbone. Le résultat est que seuls 10 pour cent maximum de dix ou sept souris témoins ont survécu à l’expérience. Dans le groupe de la neuroglobine, le contraste est saisissant. Ces animaux avaient reçu après l’exposition au monoxyde de carbone la Ngb-H64Q-CCC. Dans ce groupe, 90 pour cent des huit rongeurs ont survécu.

Des études supplémentaires sur la sécurité et l’efficacité sont nécessaires

Jusqu’à présent, la Ngb-H64Q-CCC n’a été testée que sur des souris. Avant qu’elle ne puisse être utilisée chez l’être humain, des études de sécurité et d’efficacité plus complètes sur les animaux sont nécessaires. L’étude menée par les scientifiques dirigés par Mark Gladwin semble montrer que la neuroglobine n’a pas d’effets secondaires graves. Les chercheurs ont cherché en vain 48 heures après l’injection des changements dans le sang et les reins des animaux.

En outre la Ngb-H64Q-CCC n’était détectable ni dans le tissu hépatique, ni le rein, le cœur, le cerveau ou les poumons. Mark Gladwin est pour le moins convaincu par son invention et a déposé avec un autre auteur de l’étude un brevet sur l’utilisation de mutants de neuroglobines en cas d’intoxication au monoxyde de carbone. Les premiers essais cliniques devraient commencer au cours des cinq prochaines années.

Photothérapie, hydroxocobalamine, complexe supramoléculaire

Outre la Ngb-H64Q-CCC, d’autres traitements contre l’intoxication au monoxyde de carbone sont en cours de développement. La photothérapie avec une lumière de 530 à 690 nm, par exemple, permet d’augmenter la libération de monoxyde de carbone de l’hémoglobine et l’hydroxocobalamine chez les rats a augmenté la métabolisation du monoxyde de carbone en dioxyde de carbone [Paywall].

Des chercheurs japonais [Paywall] ont développé en 2010 un complexe supramoléculaire soluble dans l’eau, qui a fait disparaître le monoxyde de carbone du corps de rats. Cependant, ces recherches en sont encore à un stade précoce.

Même si la Ngb-H64Q-CCC ou toute autre découverte réalisée au cours d’expériences sur les animaux est sûre et efficace, la mise sur le marché peut prendre encore plusieurs années. D’ici là, la seule chose qui peut aider est l’installation de détecteurs de monoxyde de carbone dans les habitations et éviter les sources potentielles de monoxyde de carbone.

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