Les cellules souches induites : un espoir ou une mode ?

15. novembre 2016
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Leur découvreur a reçu le prix Nobel. Des cliniques spécialisées voudraient, grâce à cette technologie, rajeunir l’homme et ainsi gagner beaucoup d’argent. Mais la culture des tissus du corps à partir de cellules souches ne semble pas fonctionner si facilement.

Une publication japonaise nous laisse croire que nous sommes proches de pouvoir induire la guérison du cœur après un infarctus. Ce ne sont pas des souris, mais des singes, des macaques, qui ont servi de modèle pour une réparation du myocarde par cellules souches induites (iPSC). Mais si une application humaine vient rapidement à l’esprit, il est probable qu’il y ait à peine assez de temps en cas d’urgence pour obtenir une culture du muscle cardiaque à partir de suffisamment de cellules souches du corps de la personne concernée. Le modèle animal prend cette problématique en considération. En effet, les fibroblastes de la peau ne provenaient pas du singe lui-même, mais d’un parent avec une correspondance seulement partielle en histocompatibilité.

Les receveurs hétérozygotes ont reçu les cardiomyocytes dérivés d’iPSC d’un donneur homozygote. Après une crise cardiaque, les cellules donneuses sont intégrées dans le muscle cardiaque et non seulement elles battent de manière synchrone avec les cellules adjacentes, mais elles permettent aussi d’améliorer la contraction du cœur endommagé. En utilisant uniquement une immunosuppression légère, les scientifiques n’ont enregistré au bout de trois mois aucun rejet.

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Les cardiomyocytes régénèrent le cœur d’un singe haplo-identique après un infarctus du myocarde par iPSC
© Yuji Shiba, Nature 2016

Une solution dans (presque) tous les cas ?

Les cliniques de cardiologie peuvent-elles s’attendre à un développement rapide de cette nouvelle méthode de réparation cardiaque ? Peut-être au cours des prochaines années ? Il y avait déjà eu il y a quelques années une mode autour de la recherche sur ces cellules souches, et elle n’est pas encore au point mort malgré une réglementation plus stricte. En Allemagne aussi, des « cliniques des cellules souches » ont en partie promis la lune à leurs patients qui comptaient sur les capacités merveilleuses des « cellules de jouvence ». Il y eut des victimes décédées, mais pas de réels succès connus.

Cela fait déjà dix ans maintenant que le groupe de Shinya Yamanaka avait découvert une méthode qui permet à des cellules différenciées et spécialisées de retourner à leur forme originelle. Grâce une poignée de facteurs de croissance sont nées les « cellules souches pluripotentes induites » desquelles pouvaient se fabriquer presque toutes les formes de tissu. Les iPSC semblaient pouvoir contourner les éternelles discussions éthiques entourant l’utilisation de cellules souches embryonnaires provenant d’avortements, mais il y avait toujours le problème du rejet, car le tissu de remplacement correspondait en fait à une autogreffe.

Il a fallu encore au moins six ans pour que les scientifiques conçoivent concrètement les premières études cliniques avec ces cellules. Il s’agissait du traitement d’une femme souffrant d’une dégénérescence maculaire liée à l’âge à Kobe, au Japon. Le 12 Septembre 2014, la patiente reçut des cellules souches différenciées en épithélium pigmenté rétinien. Résultat : pas de rejet et une meilleure vue. Par la suite, cependant, les organisateurs de l’étude ont stoppé leurs autres tentatives.

Frein d’urgence pour le premier essai clinique

Dix ans après ce début prometteur, les désirs ont cédé la place à la réalité, qui a mis des obstacles sur le chemin des chercheurs pour créer une routine en médecine régénérative. Au cours des dernières années, de plus en plus de laboratoires de recherche se sont engagés dans l’étude de ces cellules et de nombreux experts se demandent si les cellules dans un laboratoire particulier ont vraiment les mêmes caractéristiques que celles dans celui des collègues. « Le plus grand défi », dit Jeanne Loring de l’Institut de recherche Scripps de Californie, citée par Nature, « est d’amener tout le monde au même niveau de contrôle qualité ». Constamment, de nouvelles publications paraissent avec des résultats qui ne peuvent être reproduits.

Au cours de l’étude des ophtalmologues japonais, les scientifiques ont tiré le frein d’urgence. Il a été découvert dans les cellules souches utilisées deux petites mutations chez les deuxième et troisième patients. Bien qu’ils aient évalué le risque de tumeur possible comme étant faible, ils ont arrêté l’étude.

Néanmoins, les iPSC semblent décevoir de nombreux fans de la première heure car elles ont plus de différences avec les cellules souches embryonnaires que ce qui était imaginé. Il semblerait qu’il y ait une « mémoire épigénétique » dans laquelle leur origine est stockée. Cela joue-t-il un rôle dans leur différenciation ultérieure ? Il n’y a pour l’instant aucune réponse à cette question. La reprogrammation de cellules de la peau ou d’autres cellules est assez inefficace et il semble que les cellules souches créées seraient toutes légèrement différentes dans leurs propriétés, ce qui n’est pas une bonne base pour la comparaison des expériences entre laboratoires différents ou à des moments différents. Robert Lanza, chercheur sur les cellules souches de l’Institut Astellas pour la médecine régénérative dans le Massachusetts, demande instamment de la patience et de la prudence : « Les iPSC sont les traitements les plus complexes et dynamiques qui n’ont jamais proposés à l’hôpital. »

 Des briques Lego pour les chercheurs

Il n’y a pas qu’en clinique que de nombreux médecins espèrent un grand succès des iPSC. Dans la recherche médicale, elles pourraient être un outil important dans la détection des maladies et le développement de médicaments. En 2012, les scientifiques ont trouvé au cours d’un screening parmi 7000 substances médicamenteuses, un composé actif potentiellement efficace contre une maladie génétique rare mais fatale la « dysautonomie familiale ». Les cellules modèles étaient des cellules de crête neurale issues d’iPSC. Des chercheurs de Pfizer ont rapporté un succès similaire dans le trouble de la sensibilité à la douleur de l’erythromelalgie héréditaire où la substance active non seulement atténue l’excitabilité anormalement élevée des cellules nerveuses issues d’iPSC, mais aussi la sensation de douleur pour le patient. Avec l’outil d’édition génétique CRISPR-Cas9, les scientifiques espèrent créer beaucoup plus de modèles de maladies.

Cela comprend la production d’« organoïdes », des petits organes créés en culture à l’aide de cellules souches. Par exemple, avec l’aide de mini-cerveaux, la preuve a été apportée que le virus Zika infecte plutôt les cellules souches neurales que les neurones matures. La suite logique d’un tel blocage du ravitaillement en neurones est une microcéphalie.

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Prises de vue en microscopie électroniques à transmission montrant le virus Zika sur une membrane de tissu neurogène provenant d’iPSC.
© D’Or Institut for Research and Education (IDOR)

Un monde irréel présenté par le département des relations publiques ?

D’autres succès jalonnent l’histoire des iPSC, mais ils sont jusqu’à présent plutôt appliqués en laboratoire qu’à l’hôpital. Il y en a tellement que la société internationale pour la recherche sur les cellules souches, l’ISSCR a été obligée de publier des lignes directrices sur la présentation des recherches. Elle appelle ses membres à éviter les déclarations trop optimistes au sujet de leur recherche après des investissements limités. Surtout quand aucun autre laboratoire n’a encore reproduit le résultat correspondant.

Lorsqu’on en arrive aux applications pratiques de la recherche sur les cellules souches et qu’on s’intéresse plus au moment où l’application en clinique sera possible qu’aux conséquences éthiques, on emprunte une voie dangereuse. Le contact avec les médias ne doit donc pas être uniquement confié aux départements de relations publiques de l’Institut, mais rester sous le contrôle des chercheurs et il faut éviter à tout prix de faire croire à un monde merveilleux où s’utilise la technologie des cellules souches. Néanmoins, le groupe d’experts admet qu’un optimisme naturel est une aptitude nécessaire pour poursuivre les efforts en laboratoire.

 Et sans étape intermédiaire par les cellules souches ?

En outre, bien que l’expérience prometteuse de la transplantation allogénique de cardiomyocytes à partir de cellules souches ait fonctionné, c’est-à-dire que les nouvelles cellules ont migré, il a été observé plus d’arythmies dans le cœur des singes transplantés que dans le cœur des singes normaux. Précisément à cause de ces problèmes encore imprévisibles et le risque de tumeur possible au cours de la transformation des cellules souches différenciées en cellules souches individuelles qui se divisent, les chercheurs s’intéressent de plus en plus à la transformation directe d’une forme de cellule à l’autre sans passage par les cellules souches.

En Avril de cette année, un groupe de l’Institut Gladstone en Californie a publié une expérience très similaire au groupe de recherche chinois dans le modèle de la souris. Dans ce cas, les cardiomyocytes ont été créés directement à partir de fibroblastes, sans passer par la forme iPSC. Des résultats similaires positifs proviennent d’autres groupes. Des chercheurs de Harvard ont obtenu à partir de cellules du foie des cellules bêta du pancreas productrices d’insuline.

Dix ans après la création des premières cellules souches pluripotentes induites, la technologie s’oriente de plus en plus vers les applications cliniques. L’étude des patients atteints de dégénérescence maculaire devrait bientôt reprendre, d’autres études sur des patients atteints de Parkinson sont sur le point de commencer. Mais personne ne sait si les cellules souches induites ont une chance d’être utilisées en routine, incluant une estimation préliminaire des coûts dans les six chiffres par patient.

Mais il est probable que des banques de cellules souches proposent le matériel nécessaire. La dédifférenciation directe de cellules somatiques dans le corps en est encore à ses débuts précliniques. Mais une chose est commune aux deux techniques, le fait que, après de nombreuses années de travail, personne ne sait encore clairement ce qui se passe réellement dans les cellules pendant leur métamorphose. Avec une durée moyenne de 20 ans entre la découverte d’un principe thérapeutique et son utilisation régulière sur les patients, les médecins et les chercheurs ont encore un peu de temps pour découvrir cela.

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