Gène de SEP : l’attraction éternelle du Graal

2. novembre 2016
Share article

Durant plus de 20 ans, la recherche est restée infructueuse pour découvrir de potentiels gènes de la SEP. Mais récemment, des chercheurs canadiens se sont trouvés sur la piste de gènes qui augmentent le risque de SEP de manière significative. Une mutation particulière d’un gène conduirait à une SEP chez 70% des porteurs. Cependant, d’autres facteurs doivent être pris en compte pour avoir une vision complète du phénomène.

S’agit-il d’une percée importante ? De nombreux neurologues se sont posé cette question avec espoir. En effet, plusieurs rapports indiquant qu’une mutation de l’ADN ayant pour conséquence une probabilité de 70 pour cent de déclarer la sclérose en plaques sont parus. Certains disent même que le gène de la SEP a été identifié.

Ces nouvelles ont redonné de l’espoir aux chercheurs et aux personnes touchées. En effet, les neurologues qui étudient la SEP et ses causes sont dans une situation similaire à une personne cherchant réellement une aiguille dans une botte de foin. Et les chances de trouver l’aiguille sont probablement plus importantes que de déchiffrer les causes de cette maladie multifactorielle. En plus des diverses causes de la maladie, il existe différentes formes de SEP.

Un seul acide aminé est responsable

 Les symptômes peuvent ainsi survenir sous forme de crise, mais il peut aussi y avoir une destruction irréversible rampante des fonctions nerveuses. La prédisposition génétique qui favoriserait l’apparition de la maladie ainsi que les différents facteurs environnementaux impliqués dans ce phénomène font l’objet de nombreuses études dans le monde. Le gène de la SEP n’a jusqu’à présent jamais été trouvé, même si quelques zones dans l’ADN impliquées dans le développement de la maladie sont déjà connues. Mais le fait qu’une mutation d’un seul acide aminé augmente la probabilité de SEP de 70%, comme dans l’étude récemment publiée, n’avait encore jamais été décrit.

Les scientifiques canadiens de l’Université de la Colombie-Britannique sous la direction du Dr Carles Vilarino-Güell ont ainsi découvert des mutations dans le gène NR1H3 qui auraient un effet bien plus important que celui de mutations déjà connues dans d’autres gènes associés à l’émergence de SEP. Le NR1H3 code pour le récepteur alpha X du foie (liver X receptor alpha, LXRA). Suite à l’activation du récepteur, des facteurs spécifiques qui régulent le métabolisme du cholestérol mais ont aussi d’autres propriétés immunosuppressives sont activés.

Un court-circuit génétique

Le cholestérol, étant un composant constitutif de la membrane cellulaire, a un rôle important pour la stabilité de la surface cellulaire et est impliqué dans la libération de neurotransmetteurs dans le système nerveux central. En outre, le taux de cholestérol est essentiel pour le processus de myélinisation. Selon cette étude récente, si la mutation NR1H3 est présente, plus aucune protéine LXRA fonctionnelle n’est formée et donc le signal de transduction intracellulaire n’existe plus. Ce court-circuit génétique conduit à l’arrêt de la fabrication du cholestérol et à des troubles associés à la structure de la gaine de myéline et du flux de neurotransmetteurs.

Cinq cas de sclérose en plaques dans une famille

 L’ensemble de ces conséquences conduirait à l’émergence de la SEP. En analysant une base de données sur la SEP, le groupe de recherche du Canada a pu trouver de rares cas dans lesquels la fréquence des cas de sclérose en plaques apparus au sein d’une même famille est importante. Il s’agit de la forme progressive primaire de la maladie neurodégénérative (SEP PP). Celle-ci touche environ 10 à 15% des patients atteints de sclérose en plaques. L’analyse génétique des membres de la famille atteints et en bonne santé a révélé que certains parents portent la même mutation dans le gène NR1H3. L’analyse de la base de données a identifié cette altération génétique dans une autre famille avec plusieurs personnes touchées.

Bien que tous les porteurs de la variante génétique ne soient pas atteints de SEP (on parle de 70%), les auteurs parlent d’une hérédité commune entre la mutation et la survenue d’une SEP. Pour une autre mutation dans le même gène, les scientifiques canadiens ont aussi calculé une association significative entre l’apparition de la variante du gène et le développement d’un SEP PP. Mais une SEP PP se produit rarement. Les auteurs eux-mêmes estiment que seul un patient sur 1000 atteints de SEP aurait une maladie causée par cette mutation. Par conséquent, on ne peut dans aucun des deux cas parler de la découverte du gène de la SEP.

Juste des statistiques

Par ailleurs, d’autres chercheurs se sont intéressés à ces résultats. Malheureusement, ils n’ont à ce jour pas pu être reproduits dans des études indépendantes. Une des principales critiques de la publication est le très petit nombre de patients utilisé pour l’étude. Les gènes de 2 053 patients atteints de SEP et 799 personnes en bonne santé ont été analysés pour la mutation dans NR1H3. Des études avec de plus grandes cohortes de plus de 30 000 personnes chacune dans le groupe de patients ou de contrôle appartenant à la même base de données, l’Exome Aggregation Consortium, (EXAC), ne montrent aucune association significative entre la mutation décrite et le développement de la sclérose en plaques.

En outre, de graves lacunes dans l’analyse statistique des données recueillies ont été notées. Un paramètre statistique important est, par exemple, la probabilité de l’apparition concomitante de la mutation et de la SEP, ce qu’on appelle le LOD (logarithm oft odds). Habituellement, un LOD est considéré comme significatif pour une valeur supérieure à 3. Toutefois, les données présentées n’atteignent qu’une valeur de 2,2.

Dommage disent les critiques

Les auteurs de la publication doivent donc se confronter aux critiques. Les lacunes relevées laissent apparaitre de sérieux doutes sur les résultats publiés plus haut. Mais c’est vraiment dommage, expliquent les critiques comme le généticien américain Dr Chris Cotsapas, « Une telle découverte aurait un impact énorme pour le diagnostic des différentes formes de SEP, pour les phases de pronostic et de conseil génétique, et peut-être aussi pour le contrôle des porteurs sains de la maladie. »

L’identification des hotspots génétiques responsables sont une approche prometteuse pour clarifier les mécanismes de la pathogènes de base de la SEP et ainsi générer de nouvelles approches. Si une telle prédisposition génétique significative était connue, on pourrait peut-être commencer la thérapie avant et non pendant les premiers épisodes de dysfonctionnements neurologiques sous-aigus.

Une étude récente de suivi se base exactement sur cette idée : l’intervention précoce, importante et propice pour une réponse thérapeutique optimale. Mais nous cela doit se faire de manière réfléchie et nous ne devons pas être tentés par des conclusions rapides. C’est aussi ce dont se méfie le Dr Daniel McArthur de la Harvard Medical School. « Nous devons respecter les principes scientifiques avant de tirer des conclusions capitales de nos données de recherche. Cela comprend une analyse statistique précise et des répétitions indépendantes des résultats. » Ces résultats doivent être obtenus de manière attentive, être propres et être approfondis afin d’éviter que le « court-circuit génétique » ne soit à nouveau qu’un raccourci scientifique.

4 note(s) (3.5 ø)

Comments are exhausted yet.

Langue:
Suivre DocCheck: