Maladies auto-immunes : Parkinson participe au casting

20. septembre 2016
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Dans la recherche des causes de la maladie de Parkinson, les chercheurs ont récemment trouvé une nouvelle piste : ils ont observé un lien entre des modifications génétiques typiques de la maladie de Parkinson et une activation des lymphocytes T. Des tremblements (d’excitation) à la vue de nouvelles options thérapeutiques ?

Le « shaking palsy » a été décrit pour la première fois en 1817 par James Parkinson, mais près de 200 ans plus tard, les causes exactes du développement de la maladie de Parkinson sont encore mal connues. Il est largement reconnu que derrière l’akinésie, les tremblements et autres se cachent des causes multifactorielles. Bien sûr, les causes génétiques ont été ciblées et intensément étudiées, avec pour résultat un certain nombre de gènes soupçonnés d’être impliqués dans la pathogenèse. En parallèle, la science a apporté la preuve que des changements auto-immuns ainsi que des dysfonctionnements mitochondriaux sont conjointement responsables du manque de dopamine.

Récemment, un groupe dirigé par le Dr Michel Desjardins de l’Université de Montréal et le Dr Heidi McBride de l’Université McGill ont fait une découverte très excitante qui pourrait montrer un lien entre les trois composantes pathogènes (génétique, mitochondriale et autoimmune) : dans une nouvelle étude, ils ont pu observer qu’un dysfonctionnement des gènes PINK1 et Parkin in vitro et in vivo peut provoquer la présentation d’antigène mitochondrial par les molécules CMH-1 : il s’agirait ainsi du premier pas pour provoquer la destruction de ces cellules par les lymphocytes T cytotoxiques.

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Cellule dans laquelle PINK1 est absent. Mitochondries intactes (vert) et présentation d’antigène mitochondrial (rouge) © Montreal Neurological Institute and Hospital

Il a été constaté que la présentation de l’antigène est activée grâce au transport des vésicules mitochondriales jusqu’aux endosomes. Normalement, les protéines PINK1 et Parkin inhibent ce transport. Mais si les produits de ces gènes sont manquants, cette inhibition n’est plus réalisée. Ce mécanisme pourrait fournir une explication à la disparition des neurones dopaminergiques dans les syndromes parkinsoniens.

Ces résultats, cependant, ne sont pas seulement importants pour les patients atteints de Parkinson. En effet, les chercheurs ont montré pour la première fois par quel moyen le mécanisme de présentation d’antigène mitochondrial est contrôlé par le transport des vésicules. « Le rôle joué par PINK1 et Parkin dans l’inhibition de la présentation d’antigène mitochondrial pourrait être décisif non seulement dans la maladie de Parkinson, mais pourrait également être une base dans d’autres maladies auto-immunes telles que le diabète, le lupus et la cirrhose biliaire primitive, c’est à dire lorsqu’un lien avec la présentation d’antigène mitochondrial a déjà été trouvé », a commenté le Dr Desjardins.

Freezing de la recherche ?

Dans la recherche en neuro-immunologie, on n’était pas si éloigné de cette étude : en 2014 Cébrian et al. postulaient pour la première fois que les neurones exprimaient les molécules CMH-1 à un niveau pertinent et ouvraient ainsi la voie à une activation des lymphocytes T dans le réseau neuronal. Auparavant, il a été supposé pendant des décennies que les neurones étaient protégés contre les attaques du système immunitaire : « Cette idée est sensée, car notre cerveau ne peut pas remplacer, sauf dans de rares cas, les cellules détruites par le système immunitaire. Mais de façon inattendue, nous avons constaté que certains types de neurones peuvent présenter des antigènes » avait commenté le Dr Sulzer, un membre du groupe de travail, au sujet de cette situation.

Parmi les types de neurones concernés, il est intéressant de noter la présence des neurones catécholaminergiques de la Substantia nigra et du locus cœruleus. Ainsi un emplacement central du processus pathologique de la maladie de Parkinson, la Substantia nigra produisant de la dopamine, est indiqué comme un tissu vulnérable à la destruction par les lymphocytes T.

Les chercheurs ont induit dans leur modèle d’étude l’expression de CMH-1 par la cytokine d’interféron gamma (IFN-γ). Dans le SNC, l’IFN-γ est produit par la microglie, des macrophages du cerveau. La microglie peut à son tour être activée, et entre autres par l’α-synucléine, le principal composant des corps de Lewy, et donc par un autre corrélat cytologique de la maladie de Parkinson.

À petits pas vers de nouvelles thérapies

Ces nouvelles découvertes ouvrent de nouvelles approches pour le traitement de la maladie de Parkinson et offrent la possibilité de pouvoir compter à l’avenir sur des thérapies immunologiques ciblées.

La vésicule, en tant que régulateur de la présentation de l’antigène mitochondrial, pourrait être une cible pour une telle thérapie ciblée et la base pour le développement de nouveaux médicaments. Jusqu’à présent, le traitement de la maladie de Parkinson est principalement symptomatique. Grâce à la substitution de dopamine, en particulier par la L-DOPA, les symptômes peuvent souvent être plus ou moins contrôlés, en particulier au cours de la première année de la maladie. Cependant, la neurodégénérescence progresse, et jusqu’à présent, il n’existe pas d’approches thérapeutiques causales.

De manière générale, la possibilité de moduler les processus auto-immuns dans la maladie de Parkinson est d’un intérêt certain. Une possibilité serait d’arrêter la réaction inflammatoire au niveau des cytokines pro-inflammatoires. En plus des niveaux élevés d’IFN-γ, les patients parkinsoniens ont aussi des niveaux élevés d’IL-1, IL-6 et TNF-α. L’utilisation d’anticorps monoclonaux tels que les inhibiteurs de TNF-α peut représenter une option prometteuse.

Les glucocorticoïdes, avec leurs effets anti-inflammatoires, entrent aussi en ligne de compte et ont été largement utilisés dans les études sur les processus inflammatoires dans le cerveau. En particulier pour la dexaméthasone, un effet protecteur a été observé dans les neurones dopaminergiques.

Réduire le risque par l’utilisation à long terme de médicaments anti-inflammatoires

Cela vaut également pour les médicaments anti-inflammatoires non-stéroïdiens (AINS) tels que l’aspirine ou l’ibuprofène : il existe des preuves selon lesquelles leur utilisation à long terme réduit le risque de maladie de Parkinson de plus de 20%, ce qui serait peut-être en faveur d’un haut potentiel thérapeutique pour cette classe de substances. En outre, la minocycline, un analogue de la tetracycline, et le naloxone, un antagoniste des opioïdes, présentent une activité anti-inflammatoire au-delà de la barrière hémato-encéphalique.

Les nouveaux résultats doivent bien sûr encore être étudiés et de nouvelles thérapies ne peuvent pas sortir de nulle part. Cependant, les résultats laissent espérer que l’évolution de la deuxième maladie neurodégénérative la plus fréquente pourrait dans l’avenir être arrêtée et ainsi que les personnes victimes puissent être libérées de leur propre corps.

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1 commentaire:

Métier non médical

Enfin quelqu’un qui s’ interesse à un item bien infime de ces maladies auto immunes. Travaillant dans un service justement de vascularites maladies systémiques auto immunes… je me sens bien abandonnée par les labo…peu de thérapies et de plus en plus de jeunes patients. MERCI pour cet article

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