Y : le chromosome abandonne la partie

26. juillet 2016
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Au cours la vieillesse, chez les hommes, beaucoup de leucocytes perdent le chromosome Y. Ce phénomène est un facteur de risque de maladie tumorale, et même de maladie d’Alzheimer selon des découvertes récentes. Et si l’Y était responsable du fait que les hommes meurent plus tôt que les femmes ?

La perte du chromosome Y dans les leucocytes chez les hommes de âgés est appelée « lifetime-acquired loss of chromosome Y» (LOY, perte du chromosome Y acquise au cours de la vie). Selon une nouvelle étude, publiée dans l’American Journal of Human Genetics, la LOY augmente la probabilité de souffrir de la maladie d’Alzheimer. Les chercheurs ont observé cette relation dans trois études indépendantes.

Dans une étude cas-témoins, il a été montré que les hommes avec un diagnostic déjà posé de maladie d’Alzheimer présentent un niveau de LOY supérieur à celui des sujets témoins. Cela est conforme aux résultats de deux études prospectives : les hommes dans le sang desquels une LOY avait été observée en début d’étude, ont été plus souvent atteints de démence au cours du suivi. Chez l’être humain, le chromosome Y est un déterminant important de la masculinité grâce à la « région déterminant le sexe du chromosome Y » (SRY). Est-ce que les cellules dégénèrent petit à petit au cours de la vie de manière concomitante à la capacité physique ?

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© Institut National Human Genome Research, Wikimedia Commons

Le chromosome Y: c’est mort ici !

Pendant longtemps, on a supposé que, génétiquement parlant, il n’y avait pas grand-chose sur le chromosome Y. Une zone désertique constituée de beaucoup de pseudogènes non codants très répétitifs dont le rôle sur la scène de la diversité génétique est limité à la transmission de la seule information cruciale pour celui qui en hérite : l’expression du sexe masculin.

Le chromosome Y peut être divisé en différentes zones. Dans la « région spécifique mâle » (MSY) se trouvent les gènes qui sont exclus de la recombinaison méiotique. On y trouve des gènes tels que SRY qui codent pour des facteurs de transcription qui sont impliqués dans la formation des testicules et donc la différenciation sexuelle. En outre, il y a aussi sur le chromosome Y des « régions pseudoautosomales » (PAR) qui participent à la recombinaison et dont l’information génétique peut également être trouvée sur le chromosome X. La région restante du chromosome Y est formée de « région d’hétérochromatine » et donc génétiquement inactive.

De nombreuses maladies touchent principalement le sexe masculin

Dans de nombreuses maladies, une épidémiologie liée au sexe avec une nette préférence pour le sexe masculin est observée. Cela est particulièrement vrai pour les maladies tumorales : selon une étude épidémiologique provenant des États-Unis couvrant les annéess1977 à 2006, 32 des 36 types de tumeurs analysés étaient associés à une augmentation de la mortalité chez les hommes.

Cependant, d’autres maladies ayant un impact important sur la mortalité globale comme l’artériosclérose, incluant les infarctus du myocarde, sont particulièrement représentées chez les hommes. L’asthme et les troubles psychiatriques tels que la schizophrénie sont d’autres exemples de ce phénomène.

Parmi les liens possibles entre le phénotype masculin et le développement de certaines maladies, on observe que les facteurs liés au style de vie ont un rôle important. Mais les bases génétiques semblent aussi être pertinentes, bien que insuffisamment examinées dans ce contexte.

Le chromosome Y et les cancers

Pour explorer les causes génétiques de la mortalité par cancer particulière chez les hommes, les chercheurs de l’Université d’Uppsala ont étudié il y a deux ans, le rôle de LOY dans la tumorigenèse. Dans une étude sur 1153 hommes âgés, il a été démontré une corrélation entre la LOY et l’augmentation de l’incidence des tumeurs et de la mortalité. Cette association est principalement observée entre les cancers non hématologiques et la LOY.

Le fait que, manifestement, la LOY soit un facteur de risque pour deux pathologies complètement différentes telles que la maladie d’Alzheimer et les tumeurs solides, soulève la question de la cause. Les chercheurs suggèrent que la LOY associée à une réduction des capacités immunologiques des cellules sanguines.

Outre la LOY, quelques gènes MSY du chromosome Y semblent jouer un rôle dans la tumorigenèse. La protéine spécifique du testicule codée par le chromosome Y (TSPY) est une représentante des protéines qui sont codées par les gènes MSY. Comme le nom le suggère, elle est habituellement produite presque exclusivement dans le testicule. Cependant, il a été observé dans plusieurs études une augmentation de l’expression ectopique de divers gènes MSY dans certaines maladies tumorales. Il est d’autant plus frappant d’observer qu’il s’agit de tumeurs, comme le carcinome hépatocellulaire (HCC), qui sont souvent beaucoup plus fréquentes chez les hommes.

Une explication possible à ce lien est la probabilité que certains gènes MSY soient des gènes régulateurs qui modulent l’expression de gènes impliqués dans le développement tumoral. Ainsi sous le masque de gènes MSY pourraient se cacher des proto-oncogènes qui favorisent la croissance de la tumeur. Fait intéressant, l’homologue TSPY situé sur le chromosome X « femelle » correspond à un gène suppresseur de tumeur, c’est-à-dire un gène régulateur qui inhibe la croissance tumorale.

Le chromosome Y et les maladies cardiovasculaires

Les hommes ne sont pas uniquement plus souvent touchés par les tumeurs, ils sont aussi plus souvent atteints de maladies cardiovasculaires telles que les maladies coronariennes, incluant les infarctus du myocarde. Encore une fois, la clé de cette observation pourrait se trouver sur le chromosome Y. Ainsi, dans le modèle animal, le locus SRY régule la tyrosine hydroxylase, une enzyme clé dans la synthèse de noradrénaline et donc un point clé de la régulation de la pression artérielle. L’hypertension est aussi un facteur de risque classique pour le développement de l’artériosclérose et donc aussi des maladies coronariennes, et elle concerne aussi principalement les hommes.

L’inflammation est particulièrement impliquée dans le développement de l’artériosclérose. Et il semblerait que le chromosome Y joue aussi un rôle à ce niveau : les gènes MSY peuvent provoquer une activation macrophagique, la base d’une réponse inflammatoire du corps.

Des raisons pour panYquer ?

Ces différents résultats ne devraient pas pour autant déprimer les personnes de sexe masculin. Au contraire, cela donne à espérer que la science explique pourquoi les hommes sont confrontés à une grande injustice : le fait qu’ils meurent plus tôt. La découverte de gènes de régulation potentiels dans la progression tumorale ouvre également la perspective de les utiliser dans le cadre d’une thérapie ciblée et individualisée pour arrêter la croissance de la tumeur, et ainsi réduire le taux de mortalité plus élevé chez les hommes. Cela vaut également pour d’autres maladies telles que l’artériosclérose, pour lesquels il n’existe actuellement aucun traitement particulier lié au sexe.

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2 commentaires:

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Michaël Duperrin
Michaël Duperrin

Est-ce que cela signifie que les hommes de la génértion Y seraient moins sujet aux pathologies dégénératives et pourraient vivre plus longtemps ?

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