Fausse-couche : pas d’arbre généalogique sans cellules souches

17. mai 2016
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Environ six pour cent des femmes enceintes ont subi deux ou plusieurs fausses couches, le risque augmentant avec l’âge. Un manque de cellules souches dans l’endomètre pourrait être une raison possible pour des fausses couches répétées selon des chercheurs britanniques.

On parle de fausse-couche lorsqu’une grossesse se termine avant le début de la 24e semaine de grossesse et que le fœtus n’est pas viable ou que l’embryon est expulsé. Il est caractéristique que le poids du bébé soit de moins de 500 grammes et qu’il ne montre plus aucun signe de vie comme la respiration ou un rythme cardiaque. Cette complication fréquente touche environ 15 à 25 pour cent des femmes enceintes. La plupart des fausses couches se produisent avant d’atteindre la 12e semaine de grossesse.

La raison la plus courante pour les fausses couches précoces est la malformation des zygotes par exemple en raison de perturbations dans la forme et le nombre des chromosomes. Les fausses couches de 13 à 24 semaines de grossesse sont appelées tardives, souvent déclenchées par des infections génitales en nombre croissant. Environ cinq pour cent des femmes enceintes ont souffert de deux fausses-couches et environ un pour cent trois ou plus, le risque augmentant avec l’âge.

Les cellules souches – un aperçu

Les cellules souches sont des cellules du corps qui peuvent se différencier en types de cellules ou tissus différents. Selon leur origine, les cellules souches embryonnaires ou adultes se différencient. Les cellules souches embryonnaires ont le plus grand potentiel. Presque tous les types de cellules peuvent se différencier des trois couches germinales (endoderme, ectoderme et mésoderme). Elles sont récupérées soit à partir de cellules précurseurs de fœtus expulsés, à partir d’embryons excédentaires créés lors de la fécondation in vitro ou par clonage thérapeutique. Les cellules souches adultes, cependant, se trouvent tout au long de la vie d’une personne dans son corps. Elles ne peuvent pas se transformer en tissus différents mais seulement en certains types définis.

Depuis environ 10 ans, il est possible de produire artificiellement des cellules souches. Le Japonais Shinya Yamanaka a développé une méthode [Paywall] pour obtenir à partir de fibroblastes de nouvelles cellules souches qui peuvent se différencier en plus de 200 types de cellules dans le corps humain. Ces cellules souches produites artificiellement sont appelées cellules souches pluripotentes induites (iPS). Selon une étude publiée dans la revue « Nature Biotechnology » [Paywall], les iPS produites à partir de cellules de la peau devraient être fonctionnellement équivalentes à des cellules souches embryonnaires. Mais un inconvénient des iPS est qu’elles ont tendance à former des tumeurs. Une autre possibilité est la transdifférenciation. Ici, un tissu d’une couche germinale est directement converti en un tissu d’une autre couche germinale sans le détour par la cellule souche. Cependant, étant donné que les cellules du corps dans ce processus passent par une brève phase iPS [Paywall], elles présentent un certain danger.

Cellules souches et infécondité

Les cellules souches sont une partie essentielle de la science. Elles devraient guérir des maladies, renouveler des cellules endommagées et former des tissus, et elles permettent l’exploration de processus dans le corps. Par exemple, une équipe internationale dirigée par l’Université de Bonn [Paywall] à l’automne 2015 est parvenue à convertir les cellules du tissu conjonctif de la souris en cellules souches placentaires en utilisant quatre facteurs de transcription différents. Puis à partir des cellules souches placentaires, ils ont cultivé du tissu placentaire. Cela devrait aider à mieux expliquer les troubles de la formation du placenta et donc l’infertilité.

Le groupe de recherche britannique autour de Kathy Niakan s’intéresse aussi à l’infertilité. Ces chercheurs souhaitent modifier les gènes d’embryons humains spécifiquement pour savoir lesquels sont nécessaires pour un développement réussi. Les scientifiques souhaitent se concentrer sur les sept premiers jours après la fécondation de l’œuf.

Les scientifiques autour de Jan Brosens de l’Université de Warwick et du Centre de biologie des systèmes Warwick à Coventry, Royaume-Uni [Paywall] s’intéressent aux cellules souches adultes. Selon leurs résultats de recherche, la raison de fausses couches fréquentes pourrait être un manque de cellules souches dans l’endomètre.

Endomètre modifié

Pour leur étude, les chercheurs autour de Jan Brosens ont examiné des échantillons de tissus d’endomètre de 183 femmes. « Une fois que l’embryon est implanté, l’endomètre se développe en une structure spécialisée appelée decidua. Ce processus peut être reproduit lorsque les cellules utérines sont cultivées en laboratoire », a déclaré Brosens. Des recherches antérieures ont déjà montré qu’un avortement habituel in vitro est accompagné d’une réactivité anormale des cellules stromales de l’endomètre humain lors de la formation de la decidua. Bien que cela se produise lors de la période préimplantatoire, la grossesse ne peut pas être maintenue. Malheureusement, le mécanisme sous-jacent reste peu clair.

Afin d’en étudier la raison, l’équipe dirigée par Jan Brosens a d’abord déterminé le degré et le schéma de méthylation de l’ADN des cellules stromales humaines. La méthylation de l’ADN est une modification de certains nucléotides, qui peut être régulée à l’aide de l’activité d’un gène. Par exemple, les bases de cytidine au sein de l’ADN peuvent être présentes soit sous leur forme «normale» soit avec un groupe méthyle mais seulement si elles se situent dans ce qu’on appelle des îlots CpG. Par « CpG », on décrit le dinucléotide cytosine-guanine-phosphatidyl dans lequel la lettre «p» est la liaison phosphodiester entre la cytosine et la guanine. CpG ne doit pas être confondu avec le couple de bases CG.

Janvier Brosens et son équipe ont découvert environ 200 îlots CpG dans les cellules stromales qui étaient, en comparaison avec le groupe de contrôle, soit hypo- (48,3%) soit hyperméthylés (51,7%). Toutefois, après correction, ces différences ne sont pas statistiquement significatives. Lorsque les scientifiques ont élargi leur recherche à toutes les bases cytidine au sein de l’ADN, ils ont découvert 2700 autres régions, qui, par rapport au groupe de contrôle, dans environ trois des quatre cultures, étaient hypométhylées (> 1.5 fois) chez les cellules originaires de femmes avec des fausses-couches régulières. Les régions étaient riches en cytosine-adénine. Celles-ci ont été localisées sur l’ensemble du génome, mais elles étaient plus fréquentes dans le voisinage des télomères. Les bases cytidine méthylées, qui ont une adénosine, une cytidine ou une thymidine comme voisines, sont une caractéristique des cellules iPS et des souches embryonnaires.

Fréquence réduite des cellules souches clonogéniques

Etant donné que la méthylation des cytosines est dépendante de la méthyltransférase de l’ADN Dnmt3a, l’équipe a étudié la concentration d’ARNm au cours de la décidualisation. Contrairement au groupe témoin, elle n’a pas augmenté. Dans une autre expérience, la transférase a été désactivée dans les cellules stromales humaines, de sorte que la méthylation des dinucléotides cytosine-adénine fut diminuée mais pas celle des îlots CpG. Ensuite, les chercheurs avec Jan Brosens ont examiné les cellules souches mésenchymateuses. On a constaté que, par rapport au groupe témoin, la capacité proliférative a été significativement réduite dans l’échantillon des femmes ayant des avortements spontanés récurrents. En outre, la fréquence des cellules souches diminue avec le nombre de fausses couches précédentes. De manière intéressante, le degré de méthylation de dinucléotide cytosine-adénine a été corrélé avec les protéines de groupe de haute mobilité B2 (HMGB2). HMGB2 est une protéine avec plusieurs rôles qui est impliquée, entre autres, dans la réparation des dommages à l’ADN. La protéine est également impliquée dans le maintien des populations de cellules souches et sa perte est une caractéristique de la perte irréversible de la capacité proliférative des fibroblastes humains (sénescence réplicative). Si cette protéine était absente des cellules stromales de l’endomètre, le cycle cellulaire est alors bloqué en phase G0 / G1 ainsi que la réparation des dommages de l’ADN. Cela conduit à un vieillissement accéléré, ce qui affecte également la réaction déciduale.

Plus de nouvelles fausses-couches ?

« Les cellules cultivées de femmes qui ont subi trois ou plusieurs fausses couches consécutives, ont montré que les cellules âgées dans l’endomètre ne sont pas en mesure de se préparer adéquatement pour la grossesse», a déclaré Brosens. Les scientifiques souhaiteraient actuellement changer cela, par exemple avec des médicaments qui augmentent le nombre de cellules souches dans l’endomètre. Mais un nouveau test de dépistage qui aiderait à mieux détecter les femmes concernées pourrait être envisagé. Les travaux de recherche à ce sujet devraient commencer au printemps 2016.

« Je peux imaginer que nous serons en mesure de corriger ces défauts avant que la patiente ne tente à nouveau de tomber enceinte », a déclaré Brosens, confiant. D’ici là, cependant, un certain temps passera. De plus, les causes d’un avortement spontané sont variées. Il peut être déclenché par différentes circonstances provenant de la mère, du fœtus, ou d’autres origines. Outre les dommages génétiques dans le génome des embryons, des maladies chroniques comme le diabète sucré, les infections, les synéchies ou l’abus de drogues ou d’alcool par la mère peuvent avoir pour conséquence une fausse-couche. Ainsi, les fausses-couches en elles-mêmes ne peuvent donc pas être évitées.

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