Schizophrénie : Hérédité synaptique ?

3. mai 2016
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L’étiologie de la schizophrénie était claire. Les chercheurs ont maintenant découvert que certaines variantes génétiques associées à un risque accru de schizophrénie peuvent conduire à un élagage excessif des synapses pendant l’adolescence.

Dans le monde, environ 1% de la population est affectée au moins une fois dans sa vie par une schizophrénie. La perturbation fondamentale de la pensée, de la perception et de l’expérience, qui peut varier d’une déficience à la perte de référence de la réalité sont caractéristiques. L’héritabilité de la maladie est souvent indiquée comme étant de 81%, ce qui suggère une forte influence génétique.

Un mystère de longue date résolu

Une étude antérieure avait identifié 108 loci associés à la schizophrénie, dont la région du CMH sur le chromosome 6 avait la plus forte association avec le risque de la maladie. Cette région génétiquement très complexe comprend des centaines de gènes, dont beaucoup sont connus pour leur influence sur la fonction immunitaire, mais il n’est pas clair quel gène exact augmente le risque de schizophrénie, ni quel est le processus biologique responsable. « Depuis la première description de la schizophrénie il y a plus d’un siècle, la biologie sous-jacente est restée une zone d’ombre, en partie parce qu’il a été pratiquement impossible de reproduire la maladie dans des modèles cellulaires ou murins », dit Steven McCarroll, l’un des principaux auteurs l’étude publiée récemment [Paywall]. « Le génome humain fournit une nouvelle approche puissante pour cette maladie. Comprendre l’influence génétique sur le risque fournit un moyen de forcer l’illumination de cette zone d’ombre, de l’observer et de commencer à voir les mécanismes biologiques réels. »

Pour cela, les groupes autour de McCarroll et ses collègues Beth Stevens et Michael Carroll de la Harvard Medical School, de l’Institut Broad et de l’Hôpital pour enfants de Boston, ont analysé les génomes de 28 799 patients atteints de schizophrénie et 35 986 sujets témoins. En outre, les chercheurs ont étudié 700 cerveaux de personnes décédées, et ont profité de modèles de souris génétiquement modifiées. Dans leur recherche du gène responsable de la schizophrénie, les chercheurs ont dû développer des méthodes d’analyse complètement nouvelles. Leur objectif a rapidement été concentré sur les gènes du facteur de complément C4 dans le locus CMH, qui se distinguent par une variabilité structurale étonnamment élevée : les génomes de différentes personnes ont un nombre très différent de copies de gènes et aussi quatre variantes différentes (C4A et C4B, respectivement variante courte et longue). Les chercheurs ont alors trouvé un motif frappant : chez les patients atteints de schizophrénie, les variantes C4 particulièrement rencontrées favorisent l’expression de C4A dans le tissu cérébral.

Un nouveau rôle pour une vieille connaissance

Le facteur C4 du complément a été précédemment connu pour son rôle dans le système immunitaire inné. Il marque la surface de certains micro-organismes, et permet ainsi leur opsonisation. Ainsi, ces agents pathogènes peuvent être facilement reconnus comme étrangers et éliminés par les cellules phagocytaires. Les chercheurs ont pu montrer une fonction inconnue similaire dans le cerveau dans un modèle de souris : ici, le C4 semble faire en sorte qu’un autre complément (C3) soit lié aux synapses. Cela sert comme un signal pour l’élagage (en anglais Pruning) des synapses par les cellules microgliales. En outre, les chercheurs ont constaté que les synapses étaient plus fortement réduites si le génome de la souris contenait plus de copies de C4.

L’élagage est un processus normal [Paywall], qui a lieu pendant la maturation du cerveau et assure que les synapses qui sont souvent utilisées sont maintenues selon le principe « l’utiliser ou la perdre » (use it or lose it). Les données de l’étude indiquent maintenant que chez les personnes avec la variante de C4 liée au risque de schizophrénie, un marquage excessif des synapses se produit, causant une élimination de plus de synapses qu’il ne devrait. Cela pourrait être la cause des symptômes cognitifs typiques de la schizophrénie et expliquer aussi pourquoi le cerveau des patients atteints de schizophrénie a tendance à avoir moins de matière grise et un cortex cérébral plus mince. Et cela pourrait aussi être la raison pour laquelle la maladie se produit généralement pendant l’adolescence et à l’âge adulte : à ces stades de développement, il existe en particulier des processus d’élagage importants dans le cerveau.

À l’avenir : traiter la cause plutôt que les symptômes

Les résultats de l’étude semblent mener vers beaucoup d’optimisme. « Cette étude marque un tournant dans la lutte contre la maladie mentale », explique, par exemple, Bruce Cuthbert, directeur exécutif de l’Institut national américain de la santé mentale, qui a cofinancé l’étude. « Comme les causes moléculaires des troubles psychiatriques sont peu comprises, il n’y a que des efforts isolés de la part des entreprises pharmaceutiques pour développer de nouveaux produits thérapeutiques. Avec cette étude, les cartes sont rebattues. Grâce à cette percée génétique, nous pouvons enfin voir le potentiel pour les essais cliniques, la détection précoce, de nouveaux traitements et la prévention. »

Si les nouveaux résultats permettent en effet un traitement curatif de la schizophrénie, ce serait un grand progrès, parce que jusqu’à présent, seuls les symptômes de la maladie peuvent être traités. Un dépistage des patients à risque semble faisable, mais l’auteur de l’étude McCarroll conseille la prudence : « Nous ne recommandons pas la mise en place d’un test génétique. La valeur de [cette découverte] est que le gène a permis une vision de la biologie qui est à la base de la schizophrénie. Nous espérons que cela conduira à terme à des approches médicales complètement nouvelles qui traiteront la cause du mécanisme de la maladie. »

Risque de maladie : Génétique + Environnement

Peter Falkai, directeur du département de psychiatrie à l’Université de Munich, en Allemagne voit les choses d’une manière similaire. Pour lui, un test génétique n’a pas de sens actuellement : « Toutes les données sur lesquelles nous pouvons compter montrent que les informations génétiques que nous avons à l’heure actuelle ne conduisent pas vraiment à des prévisions claires ». Selon lui, la valeur prédictive du marqueur génétique de la schizophrénie doit encore être prouvée. « Nous avons besoin d’études à long terme avec plusieurs milliers de participants, avant que nous puissions dire si la génétique peut donner des indications sur la transition à la psychose ou la progression de la maladie.» Il met également en garde sur le fait de se limiter à l’analyse des gènes individuels, car les facteurs sociaux pourraient être importants dans l’apparition de la schizophrénie. « Il faut observer à la fois la configuration génétique, avec laquelle quelqu’un entre dans un environnement, et l’environnement, qui agit avec elle » explique Falkai.

D’ici à ce que des méthodes de traitement basées sur le système du complément soient prêtes pour la routine en cabinet et en hôpital, les médecins et les patients se contenteront des traitements standards utilisés jusqu’à présent comprenant des mesures psychothérapeutiques et socio-thérapeutique et des interventions pharmacologiques par antipsychotiques. Les antipsychotiques atypiques tels que la rispéridone, la quétiapine et l’olanzapine doivent être, si possible, préférés aux antipsychotiques conventionnels tels que l’halopéridol, le flupentixol ou la perphénazine. Des adjuvants comme des benzodiazépines, des anticonvulsivants, des antidépresseurs et du lithium peuvent être utilisés.

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Collaborateur d'industrie

PSYCHOSE ET SCHIZOPHRÉNIE

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La schizophrénie est un type de maladie mentale difficile à traiter ou à maitriser et souvent présente chez les jeunes adultes.

Cela engendre de graves répercussions sociales dans la vie de tous les jours, au niveau affectif et professionnel.

Cette affection est souvent liée à une anomalie des facteurs génétiques dans le fonctionnement du cerveau.

Des études ont démontré un élagage des connexions neuronales dans le cerveau prédisposé à la schizophrénie.

(Étude sur l’analyse génétique effectuée à Cambridge, Massachusetts aux USA le 26 janvier 2016 sur un panel de 65000 personnes)

Cette étude révèle le risque « génétique » de la schizophrénie sur la variante spécifique du gène composant 4 ou C4 bien connu dans le système immunitaire pour son rôle clef sur les synapses du cerveau. (Médiateurs chimiques et électriques qui activent la connexion neuronale)

Le composant 4 ou C4 apparaît sous forme élagué ou disparate au niveau des synapses surtout dans la période de l’adolescence et révèle un potentiel risque de schizophrénie sur des croissances et développements contrariés.

Cette analyse permet de remonter aux racines du « désordre » pour adapter des stratégies thérapeutiques notamment cognitives

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