Suicide d’une cellule cancéreuse

20. novembre 2007
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Le gène suppresseur de tumeur p53, qui empêche les cellules de se multiplier de manière inopportune, est souvent modifié en cas de tumeurs et n'est alors pas efficace. Le gène p73, un parent proche, pourrait faire partie de stratégies d'un nouveau type contre les cellules cancéreuses.

p53, baptisé "gène suppresseur de tumeur" par les chercheurs sur le cancer, est considéré comme le "gardien du génome". Il apparaît lorsque la cellule est en situation de stress, par ex. quand des rayons endommagent l'ADN ou des radicaux agressifs commencent à attaquer le patrimoine héréditaire; p53 fait en sorte que les cellules arrêtent de se diviser jusqu'à ce que le dommage soit réparé. Il est probable que le facteur veille également à ce que la cellule se différencie au lieu de s'occuper de sa descendance. Dans le pire des cas, elle se suicide afin d'empêcher d'autres dégradations du tissu.

Il y a environ 10 ans, d'autres membres de la famille de ce facteur de transcription ont fait leur apparition : p63 et p73. Tous deux ont des fonctions semblables mais pas identiques à celles de leur parent connu. Alors que p53 perd souvent sa fonction à cause de mutations chez les cellules cancéreuses, p73 est lui rarement modifié. De plus en plus de chercheurs sur le cancer s'intéressent à p73 afin qu'il pousse de telles cellules à l'apoptose c'est-à-dire le suicide programmé de la cellule.

Un peptide contre la répression du suppresseur de tumeur

Le groupe de travail Kevin Ryan du Beatson Institute for Cancer Research à Glasgow a découvert que la tumeur avait un possible talon d'Achille et l'a évoqué dans le Journal of Clinical Investigation du mois d'avril de cette année. Un peptide (37AA) dérivé de p53 et composé de 37 acides aminés longs et synthétiques provoque l'apoptose sur de multiples lignes de cellules cancéreuses, soit qu'elles possèdent un gène p53 en fonctionnement ou non. Le peptide n'active pas directement les chemins de signalement conduisant au programme de suicide mais inactive un inhibiteur. Les cellules en passe de se diviser se servent normalement de cet inhibiteur pour réprimer l'activité des membres de la famille du p53. Le gène p73 entre en action dans les cellules ne disposant pas d'un p53 en fonctionnement. Il prend alors la place de son grand frère et veille à l'extinction de la cellule devenue incontrôlable.

Le principe vaut aussi bien sur des cultures cellulaires que sur des souris : les chercheurs ont laissé des cellules d'adénocarcinome de colon humain LoVo se développer chez des souris et les ont traités avec des nanoparticules de complexes ADN/polypropylène qui code pour le peptide 37AA. Il y eu un recul de la tumeur, ceci indépendamment de l'expression de p53. Kevin Ryan voit dans ces résultats une nouvelle opportunité de thérapie contre le cancer : "Nous pensions tout d'abord que p73 était un "partenaire en sommeil" de p53. Il est possible que nous puissions utiliser sa fonction pour traiter le cancer. Même si nous sommes au début de nos recherches, nous voulons maintenant développer un agent semblable au 37 AA qui peut être testé sur les tumeurs humaines".

Temps de travail partagé entre p53 et p73

Un groupe de recherche allemand travaille également depuis des années sur p53 et ses parents : au Centre Rudolf-Virchow de biomédecine expérimentale à Würzburg, Thorsten Stiewe et son équipe a démontré le rôle de p73 et p63 sur un modèle de cellules musculaires l'année dernière. p53 et p73 se partagent le travail afin de stopper une division de cellules incontrôlée : alors que p53 veille à la synthèse du facteur suppresseur de tumeur Rb (=protéine du rétinoblastome), p63 et p73 s'occupent de son activation constante. Un antagoniste propre au corps freine la fonction de p53 & co. et est probablement la cible de nouvelles thérapies. ∆Np73, en collaborant avec d'autres oncogènes, rend possible la transformation de myoblastes en cellules cancéreuses. Dans les rhabdomyosarcomes – les tumeurs de la musculature striée -, ce facteur est souvent présent en grande concentration.

Comme le souligne Thorsten Stiewe, ces nouvelles approches ne sont pas encore mûres pour des tests en laboratoire. "Les résultats avec p73 sont particulièrement intéressants parce que les cellules cancéreuses n'ont souvent aucune protéine suppresseur de tumeur p53 en fonctionnement". Il ne sera cependant pas si facile de passer à l'étape de l'agent car les méthodes de gène thérapeutique décrites par les chercheurs du laboratoire de souris à Glasgow n'ont pas atteint toutes les cellules cancéreuses, explique le directeur du service de biologie cancéreuse moléculaire à Würzburg. Une petite molécule synthétique aurait plus de chance de pénétrer dans la cellule et d'y stopper, avec p53 et ses parents, le cycle cellulaire. Malgré que p53 soit connu depuis près de 30 ans et ait été beaucoup étudié, il n'existe jusqu'à présent aucun médicament efficace qui soutient ses fonctions et qui freine la croissance de la tumeur. Il est possible que son frère moins bien connu offre de meilleures perspectives.

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