Risque de cancer : ce n’est pas la roulette russe ?

23. mars 2016
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Il y a quelques années, les oncologues pensaient que le diagnostic de « cancer » était généralement juste de la malchance. Beaucoup étaient en désaccord, mais il n’y a que récemment qu’une étude de la position opposée a été publiée. Reste une question sans réponse : combien de coups dans le génome mènent à une transformation maligne ?

« Je me suis toujours donné tant de peine à vivre sainement, et voilà que je suis frappé sans être préparé ». Cette phrase n’est pas inconnue des médecins lorsque leurs patients apprennent la mauvaise nouvelle de leur cancer. Il y a seulement 20 ou 30 ans, tout semblait être assez facile. Une personne qui fumait beaucoup, mangeait mal ou restait trop longtemps au soleil, pouvait compter sur le fait de le « rencontrer » un jour. Il y avait un certain nombre de facteurs de risque qui augmentent le risque d’une tumeur particulière. Parfois aussi une incidence accrue dans la famille pouvait être attribuée à des «gènes de susceptibilité » hérités.

La division cellulaire des facteurs de risque

Bert Vogelstein du célèbre Howard Hughes Medical Institute est devenu un nom respecté dans la spécialité avec ses travaux en oncologie moléculaire et a apparemment soudainement remis en cause tous ces résultats dans un article paru dans « Science » il y a un an. Son collègue Cristian Tomasetti et lui ont affirmé que le développement du cancer est pour la grande majorité des cas dû au hasard et ne serait rien de plus que de la « malchance ». Le nombre total de divisions de cellules souches d’un tissu particulier dans une vie est en corrélation très forte avec l’incidence du cancer dans cet organe. Chaque division des cellules progénitrices de ce tissu pourrait conduire à des dommages dans l’ADN. Un dommage qui induit un risque qu’à partir d’une cellule « normale » on en obtienne une sans inhibition de la croissance.

La publication de ces résultats a été un revers majeur pour la prévention du cancer. Si vraiment seulement un tiers de tous les cas de cancer sont causés par un risque évitable, comme l’ont décrit les auteurs ? Rapidement, de nombreuses voix critiques se sont élevées. Le CIRC (Centre International de Recherche sur le Cancer ou IARC) a réagi rapidement et avec des critiques acerbes. Deux des principaux types de tumeurs, les cancers du sein et de la prostate ne sont pas considérés par les auteurs. En outre, selon le communiqué de presse du CIRC, « la comparaison de différentes populations donnerait des résultats différents. »

En fait, le taux de cancer est tout à fait différent pour les différents types de tumeurs individuelles dans différentes régions du monde. Le cancer du sein arrive en Europe environ cinq fois plus fréquemment qu’en Asie orientale ou en Afrique centrale. En Australie, le risque de développer un cancer de la prostate est environ 20 fois plus élevé qu’en Asie centrale. Les émigrants s’adaptent ainsi aux réalités de leur nouvelle patrie, ce qui suggère également une forte influence des facteurs extrinsèques, même si ces facteurs de risque ne sont souvent pas connus.

L’épidémiologie contre le hasard

Pendant plusieurs mois, personne ne pouvait prouver que Vogelstein et Tomasetti avaient fait des erreurs dans leur travail. En fait, les différents taux de cancer dans différents tissus ne peuvent pas vraiment être uniquement expliqués par l’influence du risque environnemental et familial. Toutefois, en Décembre est alors parue dans « Nature » une enquête [Paywall] qui semblait s’opposer avec des faits contre le hasard de la roulette russe du cancer. Yusuf Hannun et son équipe de la New York Stony Brook University ont recherché sur 30 types de cancers à quantifier l’influence des facteurs extrinsèques connus.

Même en tenant compte du nombre total de divisions de cellules souches, des différences significatives dans la fréquence peuvent encore être observées dans certaines formes de tumeur, et plus que ce qui peut être expliqué par le modèle Vogelstein-Tomasetti. Par conséquent, la proportion des influences externes doit probablement être beaucoup plus élevée. Les données épidémiologiques pour différents types de tumeurs ne sont pas corrélées avec les calculs de l’article de « Science », qui présente le hasard résultant des divisions cellulaires comme beaucoup plus élevé que d’autres influences.

Lire à partir des signatures

En outre, il peut être observé dans de nombreuses tumeurs certaines modifications du génome appelées « signatures » des tumeurs qui sont typiques de cette tumeur spécifique. Les tumeurs qui sont dues à une exposition prolongée au soleil ont un aspect très différent de celles chez lesquelles la fumée de tabac est l’un des plus grands risques. Les auteurs ont regardé de plus près 30 de ces empreintes génétiques et en ont trouvé seulement deux avec une corrélation liée à l’âge claire. Le reste semble être indépendant de l’âge. Cela confirme à nouveau l’hypothèse que des facteurs externes, indépendamment du principe « de malchance », jouent un rôle beaucoup plus important. Enfin, si le taux d’erreur dans les divisions cellulaires est exactement calculé, on obtient une probabilité de transformation en une cellule de tumeur maligne à des taux beaucoup plus bas que ceux de la thèse avancée par Vogelstein / Tomasetti du hasard à l’origine de la plupart des tumeurs. Les auteurs ont aussi osé faire avec leurs analyses la déclaration selon laquelle 70 à plus de 90 pour cent des facteurs externes et des constellations génétiques défavorables peuvent éventuellement conduire au diagnostic de « cancer ».

Cependant, le fait que 95 pour cent des tumeurs du cerveau, plus de 99 pour cent de la prostate et au moins 98 pour cent des cancers de la thyroïde, selon le calcul de Hannuns, sont dus à des facteurs extrinsèques serait discutable, selon la réponse de Vogelstein et Tomasetti à leurs challengers. Jusqu’à présent, les épidémiologistes ne purent désigner les véritables sources de danger externe pour aucun de ces types de tumeurs.

Y aurait-il des facteurs externes, dont nous ne savons encore rien ? L’oncologue britannique renommé Mel Greaves soupçonne dans un communiqué de l’Institut de recherche sur le cancer, que « 90 pour cent des cancers communs pourraient être évités ou prévenus », à en juger par les différences documentées dans les taux d’incidence des tumeurs.

Naissance d’une cellule tumorale

Mais à quoi ressemblent la naissance et le début du développement d’une cellule tumorale ? En Novembre est paru dans le New England Journal of Medicine un rapport intéressant [Paywall] par les pathologistes de San Francisco pour lequel le reconnu Bert Vogelstein écrivit un commentaire détaillé [Paywall] dans le même numéro. L’équipe dirigée par Boris Bastian et Hunter Shain a analysé les changements de près de 300 gènes des premiers stades d’une cellule de mélanome jusqu’à la tumeur invasive mature. Lesquelles des mutations sont essentielles pour garantir l’avantage de la croissance sur l’environnement et simultanément ne pas attirer les soldats de la garde du corps à proximité ?

Les mutations drivers font partie des mutations caractéristiques dans les cellules tumorales et en particulier dans les gènes pour les protéines kinases activées par les mitogènes. En tant que lésions précurseurs, elles apparaissent dans les véritables cellules-précurseurs de mélanome. Dans les stades avancés, la séquence d’ADN des gènes NRAS et TERT a changé. Les cellules tumorales envahissantes sont caractérisées par des aberrations bialléliques dans CDKN2A. Les mutations dans TP53 sont aussi une caractéristique de mélanome avancé.

Trois points mènent au cancer

Des résultats similaires pour les cancers du col de l’utérus, du pancréas et du côlon, toujours avec les mutations drivers, suggèrent que trois changements dans un tel « driver » changent une cellule tissulaire normale en un prédateur agressif qui ne cesse de se multiplier. Seulement environ 200 de nos 20.000 gènes sont sensibles à de tels changements. Tous les autres sont dits « Passagers » : les passagers voyagent avec mais n’ont pas d’action sur la route choisie. Il apparaît que, en fonction du tissu, chaque modification supplémentaire est la clé de la malignité.

Trois changements spécifiques dans un ordre spécifique dans le «talon d’Achille» spécifique de la cellule au cours de sa vie ? Plutôt improbable. Au contraire, il apparaît que les deux premiers buts conduisent à un léger avantage pour la croissance et l’architecture cellulaire altérée, ce qui est également typique des tumeurs bénignes. Surtout à ce stade précoce, il semble que le coup est donné sur un site sensible. Le troisième coup amène souvent la cellule blessée deux ou trois générations plus tard à un état complètement hors d’équilibre et est probablement beaucoup moins spécifique. Avec sa carrière invasive commence le développement de la réelle cellule tumorale.

Dépister les cellules à toute vitesse

Mais cela signifie aussi une bonne occasion pour l’avenir du diagnostic du cancer et de la prévention. Dans une tumeur entière, les premières phases de la « percée » et l’expansion sont difficiles à trouver, car elles sont envahies par des cellules à un stade ultérieur. En cas de découverte de cellules dans la phase précoce, peut-être aurait-on une bonne chance de les sortir du système avant le troisième tir au but.

Le fait que tout cela se produise comme une série d’événements aléatoires est contesté même après la publication de Nature en Décembre. Les influences extérieures affectent certainement le taux d’erreur lors de la réplication des cellules souches. Si le service de réparation n’est pas rapide à découvrir les changements dans le génome et les réparer, cela peut signifier la première étape vers la tumeur. Il serait plus sûr de garder le taux de succès du troisième coup le plus faible possible.

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2 commentaires:

Très intéressant.

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Intéressant.

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