Dépistage d’Alzheimer : ce que nous dévoilent des protéines

15. mars 2008
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Des chercheurs berlinois veulent améliorer le diagnostic de la maladie d'Alzheimer. Cette démence doit pouvoir être détectée plus tôt et de manière plus sûre par test sanguin. Deux petits fragments de protéine jouent ici un rôle important.

Le nombre des malades d’Alzheimer augmente depuis des années en Allemagne. Les experts estiment que 650 000 personnes souffrent actuellement de cette forme répandue de démence. Le diagnostic de cette maladie encore inguérissable demeure problématique. Des tests spécifiques d’évaluation de la mémoire peuvent certes donner le premier signal d’alarme. L’atrophie cérébrale du lobe frontal et temporal observée en IRM est également typique pour la maladie d’Alzheimer. Ces examens ne sont cependant pas suffisants pour pouvoir distinguer la maladie d’Alzheimer des autres démences.

Le diagnostic est fait trop tard

C’est seulement après la mort du patient que l’on peut aujourd’hui établir un diagnostic définitif : on pratique pour cela une analyse tissulaire fine du cerveau au cours de laquelle les pathologistes observent les plaques typiques de cette maladie. Les scientifiques berlinois ont récemment découvert des détails importants concernant l’apparition de la maladie. Le groupe travaillant avec Gerd Multhaup de l’Institut de chimie et biochimie de l’université libre de Berlin veut se baser sur ces découvertes et mettre au point, dans les prochaines années, un test de dépistage permettant de diagnostiquer cette démence plus tôt et de manière plus sûre qu’actuellement.

Les chercheurs utilisent pour cela une découverte récente. La protéine Abeta-42 joue un rôle primordial dans le processus d’aggravation des pertes de mémoire chez les patients atteints d’Alzheimer. Cette protéine constituée de 42 acides aminés provoque la mort d’un nombre croissant de neurones. Abeta-42 est un fragment d’une plus grosse protéine. Cette protéine précurseur de l’amyloïde (APP) se trouve dans les membranes entourant les cellules nerveuses. L’APP transmet des signaux provenant de l’extérieur de la cellule vers l’intérieur. Une fois sa mission accomplie, elle est démontée pièce par pièce. Une classe spéciale d’enzymes est utilisée à cet effet dans les neurones : les secrétases. Elles fonctionnent comme des ciseaux moléculaires pouvant cliver des protéines comme l’APP en plusieurs endroits.

Les ciseaux moléculaires coupent mal

Selon l’endroit où s’opère le clivage, des fragments de grosseur variable apparaissent. La plupart de ces fragments ne sont pas stables et sont décomposés en simples acides aminés par la cellule. Le clivage complet de l’APP n’est pas toujours réussi. Les chercheurs autour de Multhaup ont découvert pourquoi : les acides aminés de l’APP sont disposés de telle manière que deux de ces molécules peuvent s’agglutiner l’une à l’autre. "Tels des jumeaux siamois, les deux molécules sont si fortement reliées à cet endroit que la secrétase ne peut pas faire son travail et cliver les acides aminés", nous dit Multhaup. Avec ses collègues, il nous fait part de ses nouvelles connaissances dans le journal spécialisé EMBO.
Il suppose que beaucoup de ces " paquets " stables constitués de deux molécules d’Abeta-42 demeurent chez les malades d’Alzheimer. Les chercheurs n’en connaissent pas encore bien la raison mais connaissent les conséquences : "Il est probable que, chez les malades d’Alzheimer, les paquets continuent de s’agglutiner et perforent les membranes des neurones", explique Multhaup. Après avoir accompli leur tâche, les molécules d’Abeta-42 s’agglomèrent entre les neurones endommagés et forment de grosses unités. Les plaques d’amyloïde visibles au microscope sont le dépôt anodin de ce réel malfaiteur – et non le déclencheur de la maladie d’Alzheimer comme on le pensait antérieurement.

La séquence d’acides aminés est déterminante pour le clivage

Dans leurs expérimentations, les chercheurs employèrent des cellules néphrétiques humaines génétiquement modifiées de manière à ce qu’elles produisent des APP en plus grande quantité. Multhaup et ses collègues pouvaient ainsi modifier la séquence des acides aminés à l’endroit critique dans l’APP. La moindre divergence à ce niveau affaiblit la liaison entre les molécules d’APP et le résultat fut qu’aucun Abeta-42 ou peu se formèrent. Les chercheurs purent cependant identifier un autre fragment, ayant 4 acides aminés de moins que l’Abeta-42, apparaissant dans la suite du clivage opéré par la secrétase. "L’Abeta-38 est bien moins stable et n’endommage pas les neurones car il ne forme pas de paquets", nous dit Multhaup.

Son collègue, le neurologue Jens Wiltfang de l’université de Duisburg-Essen, aurait récemment pu démontrer que, chez les patients atteints d’Alzheimer, la concentration d’Abeta-38 est particulièrement faible dans le liquide céphalo-rachidien alors que celle d’Abeta-42 est particulièrement forte. "Cela correspond à 100% à ce que nous avons observé au niveau moléculaire", nous dit Multhaup. "La proportion des deux fragments nous indique non seulement si la maladie d’Alzheimer s’est déclarée mais aussi à quelle stade elle en est."

Ne convient pas encore aux examens de routine

Les chercheurs berlinois veulent utiliser leurs compétences et découvertes pour développer un test permettant le dépistage simple et rapide de cette démence. Multhaup avoue que la situation de départ n’est pas facile : "Nous pouvons certes aujourd’hui identifier dans le sang des résidus du clivage de l’APP comme Abeta-42 et Abeta-38 mais il est très difficile d’en fournir la preuve et cela ne convient pas pour un examen de routine", nous dit Multhaup. Toute la procédure devrait être simplifiée et testée sur de nombreux candidats avant de pouvoir l’utiliser pour le diagnostic lors d’examens de routine.

D’autres chercheurs sur la maladie d’Alzheimer sont sceptiques et ne pensent pas que l’idée de Multhaup pourra être mise en œuvre rapidement : "J’imagine qu’il est très difficile de mettre en évidence la présence de beaucoup d’Abeta-42 et de peu d’Abeta-38 chez les malades d’Alzheimer", nous dit Christian Haass, Professeur de biochimie à l’Institut Adolf Butenandt à l’université Ludwig Maximilian à Munich. Mais les chercheurs berlinois ne veulent pas baisser les bras faces à de telles considérations : "Nous projetons de fonder notre propre entreprise pour accélérer le développement du test précoce", confie Multhaup. "Le test doit être sur le marché au plus tard dans cinq ans."

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