Deuxième cornée : une bonne vision de loin !

14. décembre 2015
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La Commission européenne a récemment approuvé le premier dispositif médical à base de cellules souches. Holoclar utilise des cellules souches autologues pour permettre aux patients avec d’importantes lésions de la cornée de retrouver la vue. Une première étape vers de nouvelles formes de thérapie.

Holoclar appartient à ce qu’on appelle les « produits de l’ingénierie tissulaire », et représente une nouvelle forme de thérapie. Des cellules souches limbiques sont prélevées sur le patient et cultivées en laboratoire sur une membrane. La membrane avec les cellules est ensuite implantée dans l’œil du patient.

L’autorisation concerne le produit pour le traitement des adultes avec une insuffisance modérée à grave de cellules souches limbiques. Lors de la maladie, le limbus, la zone de transition entre la cornée et la sclère, ne produit plus assez de cellules souches à la suite de brûlures ou de lésions. Les cellules endommagées de l’épithélium de surface de la cornée ne peuvent pas être remplacées. Ceci conduit à la migration des cellules épithéliales de la conjonctive dans la cornée afin de protéger l’œil blessé contre l’extérieur. Cependant, ces cellules provoquent également une inflammation, une cicatrisation, une opacité de la cornée et finalement une cécité, ainsi qu’une douleur importante.

L’UE dit « oui »

La décision d’approbation de la Commission européenne est basée principalement sur les résultats de l’étude observationnelle rétrospective HLSTM01. Il a pu être démontré que 75 des 104 patients traités avec Holoclar (72,1%) avaient un épithélium cornéen stable sans néovascularisation significative 12 mois après l’intervention. La proportion de patients symptomatiques avec douleur, brûlure ou photophobie a considérablement diminué : alors que 40 patients (38,5%) avaient au moins un de ces symptômes avant la chirurgie, il était, un an après la greffe, de seulement 12 patients (11,5%). En outre, l’acuité visuelle a été améliorée chez 51 patients (49,0%) par au moins une ligne complète sur l’échelle de Snellen. En 2010 dans le New England Journal of Medicine ont été publiées des données montrant que l’intervention Holoclar a été un succès chez 76,6% des patients. Pendant ce temps, les résultats d’une étude prospective multicentrique sont parus [Paywall], confirmant que Holoclar, chez la majorité des patients traités (succès: 66,1%, succès partiel : 19,1%), conduit à la formation d’épithélium cornéen stable et transparent. Mais il ne doit pas être passé sous silence le fait que deux des auteurs font partie du management de Holostem Advanced Therapies, le fabricant de Holoclar.

Les cellules sur commande

Holoclar ne peut être utilisé que chez les patients qui possèdent encore des cellules souches limbiques. Grâce à une biopsie du limbus, un morceau de tissu de 1-2 mm2 est prélevé sur l’œil en bon état (ou en cas de blessure bilatérale, sur une petite zone de limbus sain) et envoyé au fabricant à Modène, en Italie. Les cellules souches sont cultivées dans un laboratoire de culture cellulaire en utilisant des cellules nourricières murines. La suspension cellulaire est congelée jusqu’à ce qu’une date de greffe soit fixée. À partir des cellules décongelées, une couche de cellules confluentes est cultivée sur une membrane de fibrine et le produit fini Holoclar est envoyé à l’hôpital où la greffe a lieu. Il doit être immédiatement implanté chirurgicalement dans l’œil du patient.

Maladie rare – causes multiples

Alors qu’un déficit primaire en cellules souches limbiques (limbal stem cell deficiency, LSCD) est caractérisée par le fait que la maladie ne cause aucune conséquence sous-jacente identifiable, un LSCD secondaire cause des blessures à l’œil. Dans ce cas, il peut s’agir de maladies de la surface de l’œil (par exemple, le syndrome de Stevens-Johnson) ou de blessures chimiques / brûlures thermiques, des dommages causés par des rayonnements ionisants et UV, de pemphigoïde bulleux de l’œil, d’infections microbiennes graves, le port de lentilles de contact, ainsi que de nombreuses interventions chirurgicales ou cryothérapies. En cas de brûlures chimiques comme cause de LSCD, les agents basiques sont les plus importants car ils pénètrent rapidement les tissus oculaires et conduisent à une nécrose des cellules épithéliales et une dénaturation des cellules stromales.

En Europe, cependant, peu de personnes sont touchées par cette maladie : la prévalence est estimée à 0,34 pour 10 000 habitants. Pour cette raison, Holoclar a depuis Novembre 2008 le statut de médicament orphelin (Orphan Drug Status). À ce jour, le traitement du LSCD se bornait à transplanter des cornées provenant de donneurs pour rétablir la transparence de la surface oculaire. Mais sans les cellules souches, la transplantation de cornée ne peut survivre à long terme. « La seule façon de restaurer l’intégrité de la cornée est à de régénérer un bon fonctionnement du limbus par la transplantation de cellules souches limbiques », a déclaré le Dr Paolo Rama [Paywall], ophtalmologue à l’hôpital San Raffaele de Milan et co-auteur des études précédemment publiées sur Holoclar.

La concurrence ne dort pas

Mais Holoclar n’est pas le seul produit basé sur les cellules souches limbiques : ainsi, par exemple, un groupe dirigé par un ophtalmologue, le Dr Virender Singh Sangwan, a également développé au sein du LV Prasad Eye Institute en Inde une thérapie qui utilise les cellules souches autologues. La culture de cellules de ce groupe est même réalisée complètement sans composants animaux, alors qu’Holoclar utilise des cellules nourricières de souris. Les données sur la réussite du traitement des 200 premiers patients ont déjà été publiées, et même les enfants peuvent être traités avec succès par cette méthode. Un autre produit médical appelé ReliNethra, qui est aussi exempt de composants d’origine animale, vient aussi d’Inde, où il est autorisé pour traiter une variété de causes de LSCD tandis qu’Holoclar ne peut être utilisé (jusqu’à présent) que dans le cadre de brûlures conditionnant le LSCD.

Mais le groupe du Dr Sangwan va encore plus loin et a récemment publié une technique dans laquelle les cellules souches sont cultivées directement sur la surface de l’œil. L’étape de multiplication des cellules dans un laboratoire spécial serait de cette manière supprimée, de sorte que la méthode « peut être utilisée dans tous les endroits où une salle de chirurgie ophtalmologique et un chirurgien de la cornée sont disponibles », a déclaré le Dr Sangwan [Paywall]. Plus de 200 personnes ont été traitées avec cette nouvelle méthode, et le taux de réussite est aussi bon, voire meilleur que celui de la thérapie conventionnelle à base de culture de cellules.

Défi bilatéral

Cependant, toutes les thérapies avec cellules souches autologues ont un inconvénient important : elles ne peuvent être utilisées que si le patient a toujours ses propres cellules souches limbiques. Si cela n’est pas le cas, des cellules souches de donneur allogénique doivent être utilisées, mais un traitement à vie avec des agents immunosuppresseurs est nécessaire. Les traitements tels qu’Holoclar ne peuvent donc pas être décrits comme une première étape, explique le Dr Alex Shortt, ophtalmologiste au University College de Londres. « Alors que le lancement [d’Holoclar] est très encourageant et qu’il est formidable de voir que les thérapies à base de cellules peuvent en arriver à ce stade, il est à mon avis plus facile de résoudre les problèmes de cette population de patients, » a déclaré le Dr Shortt [Paywall]. « Les personnes avec des blessures chimiques unilatérales sont le groupe le plus facile à traiter, mais elles ne sont pas nécessairement le plus grand groupe, parce que si vous rassemblez tous les patients atteints de maladie bilatérale, il y a vraiment beaucoup plus de patients, et pour eux, nous n’avons pas de bon traitement. »

Pour cette raison, les pionniers du Holoclar comme la professeure Graziella Pellegrini et le professeur Michele De Luca travaillent non seulement pour améliorer la technologie existante, mais aussi pour chercher de nouvelles alternatives pour les thérapies à base de cellules. « Mon objectif principal pour l’avenir d’Holostem est la thérapie génique », explique le professeur De Luca, directeur scientifique et fondateur d’Holostem et directeur du Centre de Médecine Régénérative à l’Université de Modène, en Italie. « Dès que vous connaissez assez bien les cellules souches, que vous savez comment elles fonctionnent et que vous pouvez les intégrer dans une thérapie cellulaire, alors vous êtes dans une position où vous réfléchissez aussi sur la génétique et la façon dont elles pourraient être modifiées afin de guérir les maladies génétiques ».

L’accent de son travail est actuellement mis sur l’épidermolyse bulleuse, une affection douloureuse dans laquelle la peau fait des bulles et se détache du corps. L’approche de M. De Luca est d’utiliser des cellules souches épidermiques autologues à partir de cultures de kératinocytes de patients malades. Le but est de les modifier à l’aide de vecteurs rétroviraux pour exprimer un variant fonctionnel du gène muté. Une culture sera réalisée à partir de ces cellules souches « corrigées » et elles seront ensuite transplantées au patient. Les résultats d’une première étude clinique de phase I / II montrent que plus de six ans après la greffe, l’épiderme transgénique est entièrement fonctionnel et il est presque impossible de le distinguer d’un épiderme sain. La prochaine étape est de tester la technique sur plus de patients, pour cela, Holostem a collaboré avec le Département de dermatologie de l’hôpital universitaire de Salzbourg. « Nous essayons de suivre le même chemin que pour Holoclar afin de rendre cette thérapie génique accessible aux personnes concernées. Ceci est mon rêve avant ma retraite », dit De Luca. Il est fort possible que ce rêve devienne réalité.

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