Cancer noir de la peau : les perspectives deviennent plus claires

19. octobre 2015
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Bien que les succès des cinq dernières années puissent être certainement classés comme historique dans la lutte contre le mélanome métastatique, la maladie est loin d’être vaincue. Cependant, les progrès thérapeutiques sont déjà visibles ou se laissent deviner.

Le mélanome malin est l’un des cancers les plus agressifs. Les patients qui souffrent d’un mélanome métastatique survivent entre six et neuf mois s’il n’est pas traité. Au cours des cinq dernières années, des médicaments ont été approuvés, ce qui a permis une survie significativement plus longue et meilleure qui était plus réduite avec les thérapies traditionnelles moins efficaces. Les nouvelles préparations incarnent deux principes d’action : l’immunothérapie (Ipilimumab, Nivolumab etc.) active le système immunitaire de l’organisme contre la tumeur en bloquant les récepteurs inhibiteurs des cellules T. Les modulateurs de signalisation (Vemurafenib, Trametinib et autres) ont un effet de régulation sur la chaîne de tansduction moléculaire désordonnée du cycle cellulaire qui contribue à la tumorigenèse.

Les défis actuels concernent les effets secondaires, le taux de réponse et la durée de vie moyenne qui ne sont pas encore satisfaisants avec ces médicaments. Des améliorations apparaissent avec des thérapies en combinaison, ainsi que des traitements plus personnalisés, chacun avec des premiers succès prometteurs. D’autres principes actifs et thérapeutiques pourraient à moyen et long terme enrichir l’éventail des possibilités de guérison.

Agents immunothérapeutiques en combinaison

Certaines tumeurs utilisent des récepteurs inhibiteurs sur les cellules T afin de diminuer la réponse immunitaire contre les cellules cancéreuses. Les progrès dans l’immunothérapie contre le mélanome malin sont principalement basés sur la stratégie pour bloquer ces inhibiteurs de « points de contrôle » en utilisant des anticorps monoclonaux et donc relancer la réponse immunitaire contre la tumeur. Il est alors apparu clairement qu’il fallait tester les immunothérapies en combinaison, car elles ont différents points d’impact : dans les premiers stades de l’activation des cellules T, les bloqueurs CTLA-4 comme l’Ipilimumab et le Tremelimumab agissent avec des taux de réponse d’environ 15 pour cent. Dans une étape ultérieure, des inhibiteurs de la voie de PD-1-PD-L1 comme le Nivolumab, le Pidilizumab et le Pembrolizumab agissent avec des taux de réponse jusqu’à 30 pour cent et moins d’effets secondaires.

Dans une évaluation de phase I sur l’Ipilimumab et le Nivolumab, un taux de 40 pour cent de réponse a été obtenu sur 53 patients, et de 39 pour cent pour 40 autres patients. Ces résultats sont accompagnés de la réduction de la taille de la tumeur de plus de 80 pour cent. Malheureusement, environ la moitié des patients ont souffert d’effets secondaires toxiques de grade 3 à 4, qui ne purent être maîtrisés que partiellement. Une étude de phase III en cours compare le Nivolumab contre l’Ipilimumab contre l’Ipilimumab et le Nivolumab. D’autres études prévues ou en cours testent des combinaisons d’agents immunothérapeutiques synchrones et séquentielles, et des combinaisons d’agents immunothérapeutiques avec des modulateurs de voie de signalisation.

Modulateurs des voies de signalisation : ensemble, ils sont plus forts

Dans le cadre des mélanomes, la voie de transduction moléculaire MAPK (mitogen-activated protein kinase pathway) est souvent hyperactive, elle agit comme l’une des cascades de signaux qui assurent la médiation de la division cellulaire de la surface à l’intérieur de la cellule. Dans environ la moitié des mélanomes, la protéine BRAF est mutée dans la voie MAPK. La mutation (essentiellement BRAF V600E) provoque une stimulation de la division cellulaire même sans signaux de croissance. De nouveaux médicaments bloquent la voie de signalisation dérégulée. Encore une fois, il est tentant d’essayer des combinaisons, car ils ont des points d’action différents : les inhibiteurs de BRAF comme le Vemurafenib et le Dabrafenib inhibent directement la kinase BRAF mutée hyperactive. Les inhibiteurs de MEK, comme le Trametinib, en contraste, inhibent MEK, une protéine plus en aval dans la voie de signalisation MAPK.

Les inhibiteurs de BRAF et MEK sont des médicaments efficaces tant que la mutation BRAF oncogène est présente. Les inhibiteurs de MEK semblent, selon les conclusions des études actuelles disponibles, agir même en cas de mutations NRAS (et éventuellement aussi avec d’autres mutations sur la voie de signalisation en amont). La monothérapie avec un inhibiteur de BRAF est en général relativement bien tolérée, en dépit de quelques effets secondaires désagréables. Toutefois, chez presque tous les patients après environ six mois, se développe une résistance à l’amélioration et à la rémission, de sorte que la maladie progresse à nouveau. Des mutations entrent en jeu et sont au moins en partie responsables de la ré-activation de la voie MAPK bloquée. L’excitation d’une cascade moléculaire dérivée peut aussi jouer un rôle.

Les combinaisons d’inhibiteurs de BRAF et MEK améliorent [Paywall] de manière significative le taux de réponse (ORR), la survie sans progression (PFS) et la survie globale (OS) par rapport aux substances individuelles, mais seulement lorsqu’ils agissent ensemble et pas en séquentiel. Dans un essai clinique randomisé de phase II, la combinaison Dabrafenib et Trametinib s’est montrée supérieure à une monothérapie Dabrafenib (ORR: 76% vs 54%; PFS médiane: 9,4 vs 5,8 mois). Sur la base de ce résultat, la combinaison testée en 2014 a été rapidement approuvé par la FDA. Une étude de phase III a confirmé l’effet de la combinaison en termes d’ORR, PFS et même OS. Dans d’autres comparaisons combinaison contre monotherapie, il a été prouvé que la combinaison est meilleure. Ces études favorisent clairement la combinaison d’inhibiteurs BRAF et MEK comme un nouveau traitement standard pour les patients atteints de mélanome BRAF présentant la mutation V600. Récemment, la combinaison de Dabrafenib et Trametinib a été approuvée dans l’espace européen.

Biomarqueurs pour le choix d’une thérapie optimale

Compte tenu de la diversité des réponses individuelles, des biomarqueurs sont nécessaires de toute urgence, de manière à prédire avec certitude si et comment un patient va répondre à différentes thérapies. Il existe déjà diverses règles d’orientation. Notamment, des valeurs élevées de lactate, une maladie viscérale et de faibles taux de lymphocytes diminuent la probabilité de réponse à l’Ipilimumab et IL-2. L’expression de PD-L1 dans les tumeurs semble être en corrélation avec une réponse au Nivolumab et au Pembrolizumab.

Une étape importante vers une plus grande précision a été obtenue avec une étude récemment publiée de 64 patients traités par des inhibiteurs CTLA-4 (Ipilimumab ou Tremelimumab). Après séquençage de l’exome tumoral et somatique, des mutations spécifiques à la tumeur ont été déterminées pour chaque patient. Un meilleur succès du traitement a été associé à des nombres élevés de mutation, mais cela ne suffit pas. Ce qui a été décisif pour l’effet du médicament semble être un modèle spécifique, une « empreinte digitale », des néoantigènes. Cette « empreinte digitale » a été trouvée dans un premier groupe de participants et a été confirmée dans un deuxième groupe. Les peptides-néoantigènes activèrent les lymphocytes des patients traités par l’Ipilimumab. Les résultats définissent une base génétique, à partir de laquelle l’efficacité du blocage de CTLA-4 peut être prédite.

Un autre succès sur la voie de la thérapie personnalisée existe : dans le cadre de l’atlas du génome du cancer, quatre sous-types de mélanome génétiquement définis ont été identifiés, nommés en fonction du statut de leur mutation BRAF, RAS, NF1 et Triple-WT.

Vaccination contre le cancer personnalisée

Récemment, une expérience pilote [Paywall] pour induire une réponse immunitaire anti-cancer par vaccination a réussi. Les chercheurs séquencèrent l’exome tumoral et somatique de trois patients atteints de mélanome métastatique pour détecter les néo-antigènes spécifiques des tumeurs. Puis ils ont identifié en utilisant un algorithme les protéines spécifiques de la tumeur de chaque patient qui seraient probablement les mieux adaptées pour être attaquées par le système immunitaire. Sept de ces protéines ont finalement été retenues et synthétisées. Les patients ont été vaccinés avec des cellules dendritiques qui présentaient ces protéines comme antigènes. Il y eut une activation spécifique des cellules-T cytotoxiques contre certains des néo-antigènes avec un pic dans la huitième et la neuvième semaine après la vaccination. Le grand espoir est que, de cette façon, la réponse immunitaire contre le cancer puisse être efficacement renforcée.

Les virus oncolytiques

Des virus contre le cancer – ce que beaucoup considéraient jusqu’à récemment comme une idée scientifique fascinante, mais apparaissait comme une utopie clinique, semble maintenant pouvoir être appliquée. Pour les mélanomes métastatiques, une étude clinique de phase III récemment terminée paraît prometteuse : avec le virus immunothérapeutique Talimogen Laherparepvec (T-VEC), un taux de réponse significativement plus élevé a été obtenu par rapport au GM-CSF (facteur stimulant les colonies de granulocytes-macrophages), un taux de rémission de 16,3% (GM-CSF: 2,1%) ainsi qu’une tendance à une survie globale prolongée (T-VEC: 23,3 mois, GM-CSF 18,3 mois) mais de manière non significative. Parmi les participants qui ont répondu au virus, il y avait près de 40 pour cent des rémissions complètes. T-VEC est un virus génétiquement modifié de l’herpès et est injecté localement dans le tissu de la tumeur. Il permet de combattre le cancer par deux mécanismes : d’abord, à travers une réplication sélective dans les cellules tumorales et ainsi leur destruction, puis via la stimulation du système immunitaire par le biais d’un GM-CSF intégré. Les effets secondaires sont relativement faibles dans l’ensemble. Les patients qui ne répondent pas aux autres traitements pourraient bénéficier de ce médicament viral qui est actuellement testé en combinaison avec des inhibiteurs des points de contrôle. L’approbation aux États-Unis et dans l’UE a été demandée.

Regards et perspectives

Des résultats sur les mécanismes épigénétiques dans le mélanome malin ou l’utilisation de nanoparticules comme ferries pour transporter les médicaments et beaucoup d’autres choses, par exemple, semblent prometteurs. Mais concernant l’accès au marché, il se passe aussi beaucoup de choses. Ainsi, récemment, l’anticorps PD-1 KEYTRUDA (Pembrolizumab) pour le traitement du mélanome avancé a été approuvé dans l’espace européen. L’avenir nous donne l’espoir de voir de nouveaux progrès.

6 note(s) (5 ø)
Dermatologie, Médecine, Oncologie

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