Formule sanguine : les flashbacks viraux

7. septembre 2015
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Un nouveau système de test de virus peut non seulement suivre les infections actuelles et déterminer les agents pathogènes, mais aussi donner des éclaircissements sur des colonies latentes et des contacts loin dans le passé. Les microbiologistes ne sont pas encore sûrs de devoir jubiler ou rester sceptique.

L’infection par le virus d’Epstein-Barr (EBV) est si commune qu’il n’y a presque personne qui ne soit pas porteur. Cependant, le plus souvent asymptomatique, elle peut conduire à des maladies graves par immunosuppression. Diverses tumeurs telles que la maladie de Hodgkin, mais aussi des maladies auto-immunes telles que la sclérose en plaques ou la polyarthrite rhumatoïde, peuvent être associées à la première infection virale passée inaperçue.

Le virus de l’herpès est probablement l’exemple le plus connu d’une infection latente par virus et de ses effets sur la santé, même des années après l’incidence du virus. Mais on ne sait pas exactement quelles traces de nombreux autres résidents viraux sur des durées courtes ou longues laissent derrière eux dans le corps et comment il répond à leur présence. Certains virus tels que le Chikungunya ou le MERS étaient jusqu’à récemment largement inconnus, au moins dans notre région, tout comme les symptômes de l’infection.

Histoire virale complète

Avec un nouveau test, de nombreuses questions sur la présence de virus nouveaux et anciens dans le système d’exploitation humain pourrait être à nouveau traitées et des solutions trouvées plus facilement. En effet, des auteurs de la prestigieuse Harvard Medical School de Boston viennent de publier un article dans Science [Paywall] qui décrit une approche complètement nouvelle de l’analyse de virus. Seuls quelques microlitres de sang suffisent pour détecter toutes les infections depuis l’enfance. En outre, ce test est relativement peu coûteux, aux alentours de 25 dollars américains, quand il est effectué dans un laboratoire à grande échelle. Après deux à trois jours, le patient apprend les noms de ses résidents actuels et anciens.

Les tests de virus se basent jusqu’à présent soit sur des séquences d’acides nucléiques spécifiques du virus ou sur des tests sérologiques pour détecter les protéines du virus ou les anticorps produits par le système immunitaire. Cependant, il peut toujours être question de souches individuelles ou rares. Les tests d’acide nucléique détectent également uniquement les infections actuelles dans le tissu testé. À l’inverse, ce nouveau test réagit à tous les virus pathogènes humains déjà connus.

Des peptides de phages capturent les anticorps

Le procédé que les chercheurs ont utilisé pour la mise au point se base sur ce qu’on appelle le phage-display (présentation par phage). Les chercheurs ont synthétisé plus de 90 000 oligonucléotides, qui sont contenus dans les séquences des quelque 200 types de virus avec hôte humain. Les séquences qui se chevauchent au niveau de leurs extrémités sont clonées dans le bactériophage (T7), de sorte que dans chaque cas, un phage produise à partir des oligonucléotides de 56 acides aminés un peptide long correspondant et le présente sur sa surface. Après mélange avec du sang ou un échantillon de référence contenant des anticorps contre les peptides viraux correspondants, les anticorps se lient uniquement aux phages adéquats.

Les complexes comprenant des anticorps liés à des phages peuvent être précipités puis analysés avec un séquenceur d’ADN à haute performance. La séquence donne alors des indices sur l’origine du peptide du virus lié qui a capturé les anticorps. Comme presque toutes les infections virales chez les humains laissent des traces sous la forme d’anticorps, le test peut documenter les réactions passées et présentes du système immunitaire contre les envahisseurs.

 Le virome, reflet de la culture

La sensibilité de la nouvelle approche pour déterminer le virome humain est étonnamment élevée, selon les chercheurs, entre 95 et 100 pour cent. « Nous n’avons pas eu de résultats faussement positifs chez les sujets qui, en réalité, étaient négatifs », a déclaré l’auteur principal, Stephen Elledge.

Avec une petite étude de 569 sujets aux Etats-Unis, en Afrique du Sud, en Thaïlande et au Pérou, le test a déjà pu convaincre une fois. Avec un total de 106 millions de lien peptide-anticorps, les participants sont parvenus à une moyenne de dix infections virales différentes dans leur vie antérieure, mais certaines personnes portaient jusqu’à 84 types de virus. Les participants des États-Unis avaient en moyenne un virome plus petits que celui des autres pays dont le système de soins de santé et les conditions d’hygiène sont moins sophistiqués. L’infection par le VIH a aussi favorisé l’incidence d’autres virus. Le fait que de nombreuses infections aient lieu à un âge avancé prouve qu’il est possible de trouver chez les enfants moins d’anticorps différents que chez les adultes.

 Problème des épitopes non linéaires

Les virus les plus souvent trouvés sont, comme prévu, le virus d’Epstein-Barr (HHV-4, 87%), les rhinovirus A et B et l’adénovirus (chacun environ 70%). Pour les grands virus, plus d’anticorps différents ont, en moyenne, réagi sur le test, sans doute en raison du nombre plus élevé d’épitopes disponibles. Pour les plus petits virus, mais aussi la grippe ou le poliovirus, les chercheurs ont constaté un taux d’anticorps plus faible qu’il ne devrait être en raison de la prévalence et la couverture vaccinale élevée. Ceci démontre les limites du prototype de test. Il est probable, selon une explication des auteurs, que les anticorps produits lors d’une infection reconnaissent des épitopes discontinus de structure tertiaire virale qui ne peuvent pas être représentés par un test sur des peptides d’une longueur de 56 acides aminés.

Les résultats de ce premier screen viral indiquent également que le système immunitaire appelé « public epitopes » sert à lutter contre les intrus. Contre le même virus, il génère presque toujours des anticorps très similaires qui reconnaissent un motif spécifique sur la surface. Une combinaison particulière de 5 peptides a été trouvée dans 99 pour cent de tous les échantillons de sang examinés. Cette constatation pourrait jouer à l’avenir un rôle important quand la fabrication des vaccins en est à la mise au point d’adjuvants et de vaccins.

Scepticisme pour l’utilisation clinique de routine

« Il y a un certain nombre de maladies chroniques dans lesquelles une infection virale peut être impliquée », dit Vincent Racaniello de l’Université Columbia de New York. « Jusqu’à présent, nous ne pouvions pas les coincer […] ni prouver correctement le lien. Le nouveau test pourrait nous y aider fortement. L’approche est vraiment cool ». Les experts allemands y jettent un regard critique : « Ce test n’est pas conçu pour le diagnostic des infections individuelles », dit à son sujet Thomas Mertens, actuel président de l’association de virologie allemande. « Pour la pratique clinique quotidienne, je ne vois actuellement aucun avantage ». Cependant, il admet également que la méthode peut aider à mieux identifier des corrélations entre des infections virales et des maladies.

En particulier pour la détection de petits virus, les faiblesses précédemment dévoilées doivent être éradiquées, comme dans la détection des épitopes non linéaires. Les virus qui maintiennent leur structure immunogène à cause d’une modification après la synthèse des protéines (modification post-traductionnelle) ne sont également pas détectés lors du test. Les tests directs par détection d’acide nucléique spécifique sont, lors d’une infection récente, encore un peu plus sensibles pour de nombreux virus.

Néanmoins, cette toute nouvelle approche de l’analyse des viromes humains après optimisation offre également un certain nombre de possibilités dans le domaine clinique. Les infections virales asymptomatiques latentes peuvent influencer l’effet de la chimiothérapie en oncologie. Les révéler relèverait sans doute le taux de réussite. Les données disponibles indiquent que l’apparition de maladies telles que le diabète de type 1, les maladies inflammatoires de l’intestin ou la sclérose en plaques dépend également de la réponse du système immunitaire contre les virus envahissants. Si on en savait précisément plus chez ces patients sur leur passé viral, cela apporterait assurément plus qu’un éclairage dans la recherche sur le développement de leurs maladies.

 

Publication originale :

Comprehensive serological profiling of human populations using a synthetic human virome [Paywall]
George J. Xu et al.; Science, doi: 10.1126/science.aaa0698; 2015

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