Rhumatisme : des anticorps mortels ?

5. août 2015
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Il y a dix ans, le composé TGN1412 avait presque tué six personnes au premier essai clinique. Maintenant, il célèbre un regain de succès sous un nom différent. Une histoire sur l’analyse d’une catastrophe et de ses conséquences.

Même le nom de cette sous-population leucocytaire suggère ses divers domaines d’application, lorsque le système immunitaire doit maintenir l’organisme dans des conditions propres. Les cellules T régulatrices (Treg) ne finissent apparemment pas seulement les attaques contre l’ennemi en cas d’infection, mais quand le danger est passé, elles limitent les dégâts qu’une inflammation massive crée dans le tissu. Ces cellules réduisent le risque de rejet post-transplantatoire et protègent le fœtus de la défense trop zélée de la mère pendant la grossesse. Enfin, elles aident à réduire les conséquences de l’infarctus du myocarde ou de l’accident vasculaire cérébral. Les souris sans cellules T régulatrices meurent tôt au cours de leur vie d’une réaction auto-immune grave.

 Activer spécifiquement les dépresseurs du système immunitaire

Ce n’est donc pas étonnant que les immunologistes depuis des décennies essayent d’activer ces cellules avec des agents appropriés, afin de renforcer en cas de besoin pour l’utilisation clinique. Un de ces célèbres projets de développement prometteurs qui est d’abord apparu comme tragique semblait enterré et célèbre maintenant sa renaissance de manière moins spectaculaire : TGN1412 était considéré en 2005 comme une pépite d’or dans le pipeline de la société allemande TeGenero.

Déjà dans les années 90, les chercheurs prévoyaient l’existence d’une molécule de surface à travers laquelle les Treg pourraient être particulièrement efficacement activées, tandis que d’autres cellules comme les cellules effectrices CD4 T y auraient également répondu, mais plus faiblement. Un tel anticorps contre le CD28, qui lance la chaîne de signal derrière la molécule (CD28SA = super-agoniste de CD28), permit dans des expériences sur le rat de faire proliférer préférentiellement les cellules régulatrices, alors que d’autres populations de cellules ont répondu faiblement. Tout cela est arrivé après l’évaluation préalable des scientifiques de l’indépendance de toute implication du récepteur des cellules T spécifiques de l’antigène.

CD28 est considéré comme un co-récepteur dans la reconnaissance de l’antigène par la cellule T et déclenche la production de cytokines pour la prolifération, la survie et la différenciation des cellules T naïves. Pour les cellules effectrices, ce sont en particulier des cytokines pro-inflammatoires telles que IL-2 ou d’IFN-γ ou TNF-α.

 Essai catastrophique à Londres

Toutes les études précliniques avaient souligné le chemin direct de TGN1412 à son autorisation incluant des expériences réussies sur des rongeurs, des macaques crabiers et en culture cellulaire avec des cellules humaines. Cependant, l’essai clinique sur huit volontaires à Londres le 13 Mars 2006 fut soldé par un échec presque fatal pour six d’entre eux. Une « tempête de cytokines » qui a commencé avec des nausées, des maux de tête, maux de dos, s’est mise en place et quelques heures plus tard a entraîné une défaillance d’organes mortelle causée par une distribution massive d’un large éventail de cytokines pro-inflammatoires.

Heureusement, tous les participants ont été sauvés et ont récupéré dans les mois suivants. L’une des victimes, cependant, a perdu dans cet accident certaines phalanges des doigts et des orteils et a été dédommagée par une somme à sept chiffres. L’accident semblait non seulement sceller le sort de TeGenero qui a fait faillite quelques mois plus tard, mais aussi celui de l’anticorps TGN1412.

Analyse et conclusion

Immédiatement après cet essai de Phase I totalement échoué, les enquêtes ont commencé. Qu’est-ce qui avait mal tourné ? Tout d’abord, la quantité administrée d’anticorps semblait beaucoup trop élevée. Les experts critiquèrent le fait que la dose utilisée de 0,1 mg / kg de poids corporel était suffisante pour occuper la plupart des récepteurs CD28 sur les lymphocytes T. Peu de temps après les premières conclusions ont été tirées : les autorités stipulent maintenant dans les premiers essais humains impliquant de nouveaux mécanismes une dose maximum d’occupation de 10 pour cent des molécules cibles.

Mais pourquoi cela n’a pas été remarqué dans les expérimentations animales antérieures ? Là, les scientifiques avaient essayé 500 fois cette dose. Chez le macaque crabier étudié, les cellules T effectrices, contrairement aux humains, perdent la molécule de CD28 au cours de leur maturation, et, malheureusement, contrairement à d’autres espèces de singes [Paywall], qui ne figuraient pas sur la liste des animaux de laboratoire. Les rats et les souris vivent dans des conditions contrôlées et très hygiéniques : peu de travail pour les cellules T à mémoire effectrices qui lors de leur activation nécessitent le deuxième signal des récepteurs des lymphocytes T pour lancer la réponse inflammatoire. En revanche, les cellules T régulatrices ont bien répondu à l’impulsion de leur co-stimulateur CD28, surtout si la dose maintenue était relativement faible. Ce sont eux aussi qui maintenaient en échec les quelques cellules T effectrices activées.

Dans la culture de tissus, selon ce qu’a montré une étude du groupe de travail allemand de Thomas Hünig, ils avaient opté pour un système qui reflète les conditions dans le corps de manière adéquate. L’équipe de collaborateurs sur TGN1412 a constaté que le signal du récepteur de cellule T est beaucoup trop faible dans les leucocytes du sang périphérique pour amener les cellules effectrices à devenir folles comme à Londres. En revanche, lorsque les cellules T ont la possibilité, comme dans le corps, dans une structure cellulaire très dense de constamment « sonder » leurs voisines, elles se heurtent rapidement à une molécule suspecte qui peut avoir été laissée lors d’une infection précédente.

 

Nouvelle chance avec une nouvelle culture cellulaire

Les raisons de l’échec lors du premier essai chez l’homme ont ainsi été révélées. Mais comment a-t-on pu continuer avec l’anticorps ? Pour un investisseur russe, le projet de contrôle des cellules T régulatrices avec les « super-agonistes » semblait encore très attrayant. Sous le nom TAB08 à la place de TGN1412, l’anticorps a subi de nouveaux tests avec une pré-culture de deux jours sur une culture cellulaire dense et a montré l’activité qui n’avait pas été vue avant 2006. Avec une bonne dose de stimulation de CD28, la tempête de cytokines pu alors être simulée aussi in vitro. À une concentration très faible TAB08 a finalement bien fonctionné uniquement sur les Treg et non plus sur les redoutées cellules effectrices. Si de la methlyprednisolone est ajoutée à la culture, la libération de cytokines pro-inflammatoires a également été inhibée avec des concentrations plus élevées de CD28SA, alors que les contrôleurs de cellules T ont été beaucoup moins influencés par les corticostéroïdes.

Enfin TheraMAB, le nouveau propriétaire, a osé une nouvelle étude de phase I. La dose de l’anticorps était de maximum 7μg / kg de poids corporel, soit un nouvel ordre de grandeur inférieur à celui de TGN1412 et était perfusé pendant plusieurs heures lentement dans la circulation des sujets. Après cette première nouvelle tentative restée sans effets secondaires, les médecins ont essayé le nouvel-ancien médicament chez neuf patients atteints de polyarthrite rhumatoïde. Là aussi, la société a déclaré des résultats impressionnants. Chez ces patients, l’état des articulations gonflées s’est amélioré peu de temps après le traitement de 20 à 70 pour cent (partiellement). Ceci est mieux que les autres dérivés biologiques dans les thérapies en rhumatologie efficaces comparables comme l’infliximab, l’étanercept ou l’adalimumab. En outre, l’anticorps est concentré à faibles doses dans les régions immunologiquement actives dans lesquelles il vise les cellules T régulatrices.

 

Utilisation polyvalente dans les maladies auto-immunes

Bien que les modèles de souris pour les raisons mentionnées ne puissent pas être considérés comme un véritable reflet des êtres humains, il peut en dériver dans un certain nombre de modèles de maladie au moins des possibilités pour l’utilisation des dérivés des super-agonistes CD28. Dans l’ischémie cérébrale, l’anticorps réduit la quantité des dommages neurologiques [Paywall] sur la multiplication des cellules régulatrices. Il en va de même pour les souris EAE, le modèle de la sclérose en plaques, la colite, la glomérulonéphrite ou les greffes de rein, cœur, foie ou œsophage chez les rongeurs, où les contrôleurs des cellules T aident à garder l’organe actif dans le corps.

Thomas Hünig, co-développeur de TGN1412 et maintenant conseiller de TheraMAB, espère que l’ancien « porte-malheur » ressuscité trouvera de nombreux domaines d’application. « Partout où des cellules T régulatrices font leur travail, il est possible d’appliquer le principe de l’activation transitoire des Treg. Cela permet une utilisation potentielle dans de nombreuses maladies auto-immunes. Même Marcel Kenter et Adam Cohen de Leiden aux Pays Bas se sont montrés impressionnés dans un éditorial dans le British Journal of Clinical Pharmacology. « Le chemin de développement exceptionnel de TGN1412 montre que les substances innovantes et potentiellement dangereuses peuvent être testées en toute sécurité chez l’homme, si vous avez un aperçu assez précis de leur mécanisme d’action. Une autre condition est la réalisation de bonnes études précliniques avec des biomarqueurs qui permettent une prédiction précise des effets chez les humains avec une dose appropriée. » Finalement, un composé laissé pour mort peut parfois vivre plus longtemps.

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