Thérapie ciblée : arrêt de la massue chimique

5. juin 2015
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La population mondiale vieillit - et les affections malignes sont en augmentation. Alors qu’auparavant peu de chimiothérapies sélectives étaient au centre des prises en charge, les chercheurs tentent maintenant de développer des thérapies adaptées. Mais le grand saut du laboratoire au cabinet ne réussit pas toujours.

Cancers à la hausse : dans le World Cancer Report, l’Organisation Mondiale de la Santé met en garde contre la montée spectaculaire du nombre de cas de cancer. Les chercheurs attendent en 2030 environ 21,6 millions de nouveaux cas, comparativement à 14 millions en 2012. Les décès vont passer de 8,2 à 13 millions. Parmi les cancers les plus fréquents, on retrouve le cancer du poumon (13,0 pour cent), suivi par le cancer du sein (11,9 pour cent), le cancer du côlon (9,7 pour cent), le cancer du foie (9,1 pour cent) et le cancer de l’estomac (8,8 pour cent). En plus des mesures préventives comme une approche à long terme, des thérapies nouvelles et ciblées sont nécessaires. Des études indiquent quelles directions prendre.

Le virus rencontre le cancer

Les scientifiques du Centre allemand de recherche sur le cancer (DKFZ) à Heidelberg partent à la chasse aux cellules tumorales avec l’ordre des Parvovirus. Les Parvovirus créent chez les animaux de compagnie et le bétail des maladies graves, mais pas chez les humains. Jürg P. F. Nüesch a identifié avec ses collègues l’enzyme PDK-1 (phosphoinositide-dépendante kinase-1) comme une de ses cibles potentielles. Ainsi, les Parvovirus ne peuvent pas se multiplier sans PDK-1. Chez la souris, le virus active la PDK-1 via un mécanisme qui agit indépendamment de la présence de facteurs de croissance. Les cellules humaines saines n’expriment pas cette enzyme-clé, et restent donc épargnées. Mais la situation est autre dans les glioblastomes : les chercheurs ont trouvé dans 36 pour cent des échantillons de tissus examinés une augmentation des niveaux de PDK-1. Les cellules cancéreuses deviennent donc indépendantes des facteurs de croissance externes, ce qui a un sens biologique. Les Parvovirus-H1 provenant de l’extérieur en bénéficient aussi, et infectent les cellules malignes.

Sur l’autoroute de la tumeur

Des années passeront avant que des thérapies qui y sont reliées n’arrivent dans les cabinets. Cela est suffisant pour que les scientifiques optent pour des chimiothérapies. Récemment, des pneumologues autour de Sabine H. van Rijt, Munich, ont développé des nanotransporteurs pour le transport dans les poumons des composés actifs connus fortement dosés. Les particules artificielles consistent en une enveloppe spéciale qui est clivée par des protéases dans le tissu tumoral. Dans d’autres régions du poumon, ces enzymes sont absentes et les nanoparticules correspondantes restent intactes. L’utilisation des médicaments à haute dose de manière ciblée serait de dix à 25 fois plus efficace, sans graves conséquences pour l’organisme. Les nanoparticules peuvent même faire plus : les médecins travaillent déjà sur le procédé appelé NanoTherm avec de petites particules d’oxyde de fer ayant un revêtement d’aminosilane. Les particules sont introduites dans les tumeurs et chauffées au moyen d’un champ magnétique à haute fréquence. Cela conduit à la destruction des cellules malignes.

Plus forts ensemble

Il n’y a pas qu’avec des nanoparticules que les structures moléculaires peuvent cibler leur but. Parmi les anticorps monoclonaux sommeille également un grand potentiel. L’exemple le plus récent : le médicament conjugué Brentuximab dans1e lymphome de Hodgkin. Dans un premier temps, les patients reçoivent une chimiothérapie et une radiothérapie combinées. Selon diverses publications, le taux de survie globale est entre 80 et 90 pour cent. En cas de récidive, il reste comme possibilité une chimiothérapie à haute dose, couplée à une transplantation de cellules souches, mais avec un pronostic bien pire. Les médecins ont maintenant le Brentuximab comme autre possibilité disponible. Le conjugué est constitué d’un anticorps dirigé contre l’antigène CD30 sur les cellules tumorales. Au sommet se trouve la monométhylauristatine cytostatique E. La liaison de deux molécules chimiques vise à avoir des effets ciblés. Pour l’autorisation de mise sur le marché, les chercheurs ont opposé le conjugué anticorps-médicament contre le placebo comme traitement de consolidation chez les patients avec un risque élevé de récidive. Ainsi, la médiane de survie sans progression a considérablement augmenté de 24,1 à 42,9 mois. Comme effets secondaires, des neutropénies et des neuropathies se sont produites. Pour ce groupe de patients spécifique, cela a tout de même une grande valeur ajoutée thérapeutique.

Un arrosage ciblé plutôt que généralisé

Ce n’est pas un cas isolé : même pour le carcinome surrénalien extrêmement rare, il existe une stratégie pharmacologique, après sélection des sous-groupes de patients appropriés. Les cellules tumorales produisent, entre autres, de l’insulin-like growth factor 2 (IGF-II) sur leur surface. Cela est suffisant pour que les chercheurs recherchent des antagonistes tels que le Linsitinib. Cependant, une étude de phase III avec 139 patients a été décevante : le composé oral n’a ni amélioré la survie globale, ni la progression par rapport au placebo. Néanmoins, il y avait des surprises : quatre patients ont très bien répondu au médicament. Pour eux, la maladie a été contrôlée à chaque fois pendant plus de deux ans. Et dans trois cas, il y avait à long terme à une réduction significative de la masse de la tumeur, avec étonnamment peu d’effets secondaires. Martin Fassnacht, Würzburg, Allemagne, planifie d’autres études sur la base de ces résultats. Il veut savoir quels facteurs contribuant à l’effet thérapeutique sont décisifs, comme par exemple l’influence du génome. Malgré tous ces succès, il y a encore de nombreux défis à relever. Mais une chose est claire : les thérapies ciblées sont l’avenir en oncologie.

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