Fécondation in vitro : un trio autorisé par la loi

5. mai 2015
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Le Royaume-Uni est le premier pays à autoriser aux cliniques de reproduction à partir d’octobre les FIV avec trois donneurs. Une bénédiction pour les femmes atteintes de maladies mitochondriales souhaitant un enfant. Les critiques craignent que la décision puisse ouvrir la voie au design de bébé (ou bébés sur mesure).

Après que, le 3 Février, la Chambre britannique ait approuvé l’amendement à la loi, la Chambre des Lords a suivi le 24 Février 2015. Auparavant, il était interdit au Royaume-Uni d’implanter des embryons génétiquement modifiés. En automne, les premières fécondations in vitro (FIV) pourront être effectuées. Le vote a été précédé par des années de débat et de nombreuses études sur la sécurité de la technique.

« Ce vote va changer la vie de nombreuses femmes qui vivent avec une maladie mitochondriale en leur donnant l’occasion précieuse de mettre au monde des enfants en bonne santé, éliminer la maladie de l’arbre généalogique familial et réduire le nombre de personnes confrontées aux dévastatrices conséquences de cette maladie », explique Robert Meadowcroft, directeur général de Muscular Distrophy UK, un organisme de bienfaisance britannique.

Au préalable à ce vote, les critiques avaient averti que la technologie constitue une forme d’eugénisme et pourrait avoir des conséquences incontrôlables. Le mot abominable de « design de bébé » ou « bébé sur mesure » est inévitablement apparu. « Nous ouvrons la boîte de Pandore », prévient Fiona Bruce, député conservateur et présidente du groupe parlementaire « Pro-Life ». Le Dr Robert Winston, expert en fertilité au Parti travailliste et membre de la Chambre des Lords, d’autre part, s’exprima de la manière suivante sur l’accusation selon laquelle les médecins interférent avec la nature : « Nous sommes parfois accusés de jouer à Dieu […] Nous n’essayons pas de remplacer Dieu, mais nous essayons d’améliorer son travail ».

Enfin leur propre enfant – malgré le défaut génétique

L’ADN mitochondrial (ADNmt) est hérité seulement de la mère : les quelques mitochondries qui sont présentes dans les spermatozoïdes sont dégradées après la fécondation. Jusqu’à présent, les parents concernés n’avaient que peu de possibilités pour éviter que leur enfant ne naisse avec une mutation dans l’ADN mitochondrial :

  • Adoption
  • FIV avec don d’ovules
  • FIV avec leurs propres ovules et diagnostic génétique préimplantatoire ultérieur (seulement possible en cas d’hétéroplasmie, c’est à dire lorsque seulement une partie des mitochondries ont un ADN muté)
  • prélèvement de villosités choriales ou amniocentèse suivies d’un avortement/IMG si le résultat est positif (avec les mêmes restrictions que pour le diagnostic génétique préimplantatoire)

Un comité d’experts nommé par l’autorité britannique pour la fertilisation humaine et l’embryologie (HFEA) en 2014 a examiné la sécurité des méthodes de remplacement mitochondrial et était venu à la conclusion que le transfert du fuseau maternel ( Maternal Spindle Transfer, MST) et le transfert de pronuclei (Pronuclear Transfer, PNT) sont potentiellement utiles pour les patients qui désirent un enfant qui leur est génétiquement lié, mais pour lequel le danger est qu’il développe des maladies graves ou mortelles dues à des mutations de l’ADNmt de la mère. Le groupe d’experts n’a également pu trouver aucune preuve que les méthodes ne sont pas sécuritaires. Par mesure de précaution, il est recommandé que, lors de la FIV, le donneur mitochondrial provienne du même haplogroupe que le donneur d’ovocyte, de manière à ce que les ADNmt soient aussi semblables que possible.

Beaucoup de chemins, un seul objectif : l’échange de mitochondries

Les deux méthodes diffèrent au moment de l’échange de l’ADNmt défectueux : dans le cadre du MST, le fuseau est retiré de l’ovule de la mère avec les chromosomes associés et fusionné avec un ovule d’une donneuse énucléé contenant des mitochondries intactes, puis une FIV par injection intracytoplasmique de spermatozoïdes (ICSI) a lieu. En revanche, dans le cadre de la PNT, les pronuclei parentaux sont retirés de l’ovule fécondé et transférés dans un ovule fertilisé énucléé donneur après FIV. Les experts sont d’avis que jusqu’à présent, aucune des deux techniques ne peut être considérée comme supérieure à l’autre. Pour cette raison, ces deux techniques doivent être utilisées dans un premier temps.

Une autre technique, décrite l’an dernier pour remplacer les mitochondries génétiquement défectueuses, est le transfert du corps polaire (Polar Body Transfer, PBT). Les corps polaires se forment au cours de la méiose et contiennent, en plus d’un ensemble complet de chromosomes haploïde, significativement moins de cytoplasme de l’œuf. Cet ensemble de chromosomes peut être enlevé du noyau de l’ovule de la mère dans le cadre du MST et implanté dans un ovule énucléé d’un donneur. Toutefois, le comité d’experts britannique est d’avis que cette méthode n’a pas été suffisamment étudiée pour faire des déclarations sur son efficacité ou sa sécurité. La méthode sera sûrement analysée de manière plus approfondie, car elle apporte des avantages potentiels par rapport au MST et PNT. Par exemple, grâce au PBT, le nombre de mitochondries emportées lors du transfert est diminué.

Mystérieux ADNmt

L’ADN mitochondrial code pour seulement 37 gènes, alors que l’ADN en code environ 25 000. En outre, l’ADNmt est organisé totalement différemment – selon la théorie endosymbiotique, il s’agit d’une conséquence directe de leur origine bactérienne. L’ensemble des 13 gènes codant pour des protéines sont responsables de la production des éléments de la chaîne respiratoire mitochondriale. Bien que les gènes de l’ADNmt ne représentent qu’une fraction (0,2%) de tous les gènes, il existe de nombreuses maladies qui sont causées par des défauts dans les gènes mitochondriaux. On estime qu’il se produit une mutation pathogène dans l’ADNmt d’un nouveau-né sur 200 ; selon les études épidémiologiques, la prévalence de maladies mitochondriales liées à l’ADNmt est de « seulement » 1:5000 à 1:10000.

Comme les protéines codées par les protéines de l’ADNmt sont des composantes essentielles de la chaîne respiratoire de la phosphorylation oxydative qui fournit de l’énergie sous forme d’ATP, plusieurs tissus et organes sont souvent touchés. Le système nerveux, les muscles et les yeux sont particulièrement souvent concernés. Parmi les exemples de maladies mitochondriales liées à l’ADNmt, on peut citer le syndrome de Leigh, le syndrome NARP, le syndrome MERRF, le syndrome MELAS, le syndrome MIDD et la neuropathie optique héréditaire de Leber (LHON).

L’étendue et la gravité de la maladie dépend à la fois la pénétrance de la mutation et de la proportion d’ADNmt mutant par rapport à l’ADNmt non mutant (niveau d’hétéroplasmie) – un ovule mature peut en effet contenir jusqu’à 100 000 copies d’ADN mitochondrial, distribués à raison de 1 à 2 copies par organite. La chance décide de la proportion des mitochondries défectueuses qui est héritée. Pour cette raison, une maladie mitochondriale familiale n’est souvent visible que si un enfant a reçu une forte proportion d’ADNmt mutant et montre des symptômes cliniques, tandis que la mère est asymptomatique en raison d’une faible proportion d’ADNmt mutant.

Les ravages du temps

Une autre caractéristique de l’ADNmt est qu’il mute plus rapidement que l’ADN chromosomique. Il manque aux mitochondries un système de réparation pour supprimer les erreurs de réplication – avec le temps s’accumulent alors mutations. Il est donc probable que des mutations spontanées et héréditaires ainsi que des modifications épigénétiques de l’ADN mitochondrial influencent la pathogenèse des maladies liées à l’âge comme la maladie de Parkinson, la maladie d’Alzheimer, le diabète et l’athérosclérose.

La question de savoir si les enfants conçus par des techniques d’échange de mitochondries tels que le MST, le PNT et le PBT ont, par exemple, un risque plus élevé d’avoir des aberrations chromosomiques, ne peut être évaluée que si suffisamment de données sont disponibles. Il est intéressant, cependant, de noter qu’il existe déjà des enfants avec trois parents : entre 1997 et 2002, une technique appelée transfert cytoplasmique a été pratiquée aux États-Unis. En utilisant cette technique, des femmes âgées qui étaient restées sans enfant, malgré les FIV, pouvaient avoir la possibilité d’avoir un enfant. L’idée selon laquelle les ovocytes âgés pouvaient être « rajeunis » en injectant un cytoplasme frais (et qui contient des mitochondries) à partir d’un ovule d’une donneuse, s’est avéré être correct. Environ 30 enfants ont été conçus de cette manière avant que l’utilisation de cette technique ne soit gelée en raison de préoccupations de sécurité de la FDA. Compte tenu de la nouvelle loi en Grande-Bretagne, l’intérêt sur le sort de ces enfants s’est réveillé : leur état de santé et leur développement doit être analysé dans le cadre d’une étude de suivi.

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