Rythme circadien : Rock Around the Clock

21. avril 2015
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La modulation de l’horloge interne par de petites molécules synthétiques affecte aussi bien le sommeil et l’éveil que la psyché. Quelle pertinence thérapeutique ont ces conclusions pour le traitement du sommeil ou de l’anxiété ?

Chaque organisme est influencé par un rythme circadien, connu familièrement comme « horloge interne ». Ce cycle jour-nuit dure environ 24 heures, et dit à l’être vivant quand il est temps de manger, de dormir ou de se lever indépendamment du fait que cela soit voulu ou qu’il fasse jour ou nuit. Le rythme circadien est contrôlé par des variations dans les fonctions biologiques telles que la fonction rénale ou des paramètres, tels que la température corporelle, la pression sanguine, la sécrétion de cortisol. Une horloge exogène, incluant les conditions d’éclairage, synchronise l’horloge interne sur 24 heures. Mais le changement des longueurs des jours, l’heure d’été et d’hiver ou les vols transatlantiques nécessitent une adaptation.

REV-ERB, CLOCK, BMAL et compagnie

La synchronisation par des stimulateurs endogène et exogène est située dans le noyau suprachiasmatique, une partie de l’hypothalamus. Il influence de nombreuses régions du cerveau et du système nerveux périphérique et est souvent appelé en raison de sa fonction de synchronisation « le chef d’orchestre de l’horloge interne » ou « l’horloge principale ». Dans cette région du cerveau, il existe deux populations de cellules différentes. Celles qu’on appelle les « gate cells » (cellules d’entrée) synchronisent le noyau suprachiasmatique avec le monde extérieur. Les informations sur la lumière disponible sont reçues via le nerf optique. La seconde population de cellules génère le rythme circadien interne et est donc appelée « oscillator cells » (cellules de l’oscillateur). Ici se produit la synthèse des gènes dits d’horloge (Clock-Gene) qui interagissent via des boucles de rétroactions positive et négative et donc influencent de manière circadienne l’expression des gènes dans les deux sens. Les principaux gènes d’horloge sont CLOCK (circadian locomotor output cycles kaput), BMAL (brain and muscle, ARNT-like), CRY et PER. REV-ERB est un récepteur nucléaire qui régule, en plus des gènes d’horloge, l’hème et de petites substances diatomiques telles que l’oxyde nitrique. Depuis 2008, des ligands synthétiques existent.

Qu’est-il arrivé jusqu’à maintenant

En 2008, une équipe de recherche dirigée par Meng a présenté les premiers agonistes à REV-ERB. Bien que ces composés ont des propriétés pharmacocinétiques très pauvres et n’ont donc seulement été testés qu’in vitro, ils ont servi à d’autres groupes de recherche en tant que modèle. Quatre ans plus tard, en 2012, Burris et ses collègues ont publié une étude dans laquelle ils ont introduit deux nouveaux agonistes de REV-ERB nommés SR9011 et SR9009. Par rapport à la molécule d’origine, ces composés ont montré une amélioration significative des propriétés pharmacocinétiques, permettant de les tester in vivo. SR9009 et SR9011 activent le récepteur REV-ERB. Par conséquent, l’expression des gènes-cibles CLOCK et BMAL est supprimée. Dans les expériences sur les animaux, les chercheurs ont montré que SR9009 et SR9011 décalent les fonctions de l’horloge endogène centrale, comme l’activité locomotrice nocturne, de plusieurs heures. Si les agonistes de REV-ERB sont injectés chez des souris sur une longue période, celles-ci perdent du poids et réduisent leur masse de graisse sans que l’apport alimentaire n’ait changé. En outre, dans le foie, la lipogenèse et la synthèse de cholestérol diminuent, dans le muscle, plus de glucose et d’acides gras sont oxydés, dans le tissu adipeux, la synthèse et le stockage des triglycérides sont réduits. D’autres groupes de recherche et entreprises ont travaillé sur le développement d’agonistes potentiels de REV-ERB, mais ceux-ci n’ont pas été testés in vivo.

Impact sur le sommeil et l’éveil – une vieille histoire ?

Dans l’étude actuelle, l’équipe de recherche de Burris se demande comment les agonistes de REV-ERB affectent le sommeil et l’éveil. Parce que jusqu’à présent, on pourrait en effet considérer l’existence d’un changement. Ce qui a changé exactement, cependant, est resté peu clair. À cette fin, des scientifiques ont administré à huit souris le composé SR9011 par voie intrapéritonéale à un moment où l’expression de REV-ERB était maximale. Deux heures plus tard, les rongeurs du groupe SR9011 ont montré un allongement de l’état de veille par rapport au groupe de contrôle, alors qu’elles étaient endormies au moment de l’injection. Ensuite, l’équipe de Burris a examiné l’architecture du sommeil. Le résultat : chez les souris, chez lesquelles l’agoniste de REV-ERB SR9011 a été administré, le nombre de phases de sommeil profond (Slow-wave Sleep ou NREM) a augmenté, mais leur durée a été raccourcie. Le sommeil paradoxal (Rapid Eye Movement REM), par contre, a été presque entièrement supprimé pendant trois heures. Douze heures plus tard, les habitudes de sommeil des rongeurs s’étaient normalisées. Si SR9011 était injecté à un moment où les souris étaient éveillées, le sommeil et l’éveil n’ont pas changé.

De l’état de veille-sommeil au trouble d’anxiété

Diverses variantes des gènes d’horloge ont été associées à la survenue de troubles dépressifs et anxieux. Comme l’expression génique de ces protéines peut être influencée par l’activation du récepteur REV-ERB, les chercheurs ont soupçonné que l’administration de l’agoniste SR9011 peut avoir un effet positif sur les troubles de l’anxiété. Afin d’examiner leur hypothèse, ils administrèrent à des souris durant trois à dix jours le composé SR9011. Dans un test en champ ouvert réalisé à la suite, les rongeurs traités ont passé beaucoup plus de temps dans le centre du champ que leurs pairs. Ce dispositif expérimental suppose que les souris évitent un espace ouvert inconnu, bien éclairé. Un inconvénient de ce test est qu’il n’est que modérément standardisé. D’autres tests de conflit validés pour les souris comme le test du labyrinthe (Elevated Plus-Maze Test) et la boîte de lumière-obscurité (Light-Dark Box) ont permis d’obtenir une conclusion similaire. Tout cela souligne un effet anxiolytique des agonistes de REV-ERB. Pour confirmer que l’activation du récepteur REV-ERB avait causé l’effet anxiolytique, les chercheurs ont modifié génétiquement les souris dans une autre expérience afin qu’elles n’aient pas de récepteur REV-ERB. Ces animaux étaient beaucoup plus anxieux que leurs pairs. Les chercheurs ont injecté le composé SR9011 à ces rongeurs, leur comportement n’a pas changé.

Contre-attaque souhaitable ?

« Nos résultats montrent que le ciblage pharmacologique de REV-ERB pourrait conduire au développement de nouveaux agents thérapeutiques pour le traitement des troubles du sommeil et de l’anxiété », écrivent les auteurs dans leur étude. Il convient de rappeler, cependant, que les souris chez lesquelles un agoniste de REV-ERB a été administré n’ont pas seulement montré une vigilance accrue et moins d’anxiété. En plus, divers processus métaboliques tels que la lipogenèse et le stockage des graisses ont été modulés par SR9011 et SR9009. Savoir si d’autres processus dans le corps sont touchés en activant le récepteur REV-ERB est susceptible d’être l’objet de recherches futures. Plus le nombre de processus sur lesquels l’activation du récepteur REV-ERB a un effet est important, plus la liste des effets potentiellement néfastes augmente. Par conséquent, il reste en prime abord difficile de savoir si ces résultats peuvent être effectivement mis en œuvre sur le plan thérapeutique.

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1 commentaire:

Collaboratrice d'industrie

tres bien resumé et concis. Tres interessant car nous décalons notre Horloge biologique sans la menager aucunement …Pas trop le choix entre les horaires de travail, la famille et si on souhaite s accorder qq loisirs ….
SKLD

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