La tumeur venant du néant

30. juin 2009
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Le médecin qui ne sait pas exactement à quoi il est confronté a des difficultés à traiter efficacement son patient. Les tumeurs d'origine inconnue induisent souvent les oncologues en erreur. Seules des analyses en profondeur de gènes tumoraux activés peuvent parfois permettre de dévoiler les cancers primitifs inconnus (CUP).

Quand les collègues parlent de CUP (Cancer of Unknown Primary), il ne s’agit pas d’un trophée décerné au meilleur oncologue. Quand ils en parlent, leurs sourcils ont plutôt tendance à se froncer car ils se demandent comment traiter leurs patients atteints d’un cancer primitif inconnu. La littérature scientifique fait rarement état du cancer métastasant dont la tumeur primaire ne peut plus être trouvée.

Le New York Times racontait il y a quelques temps l’histoire Jo Symons, une patiente qui avait des néoplasmes à la nuque, au thorax et aux ganglions. La graphiste anglaise âgée de 46 ans mourut sans qu’un médecin ne puisse trouver l’endroit où la tumeur était apparue en premier. Dans les derniers 8 mois de sa vie, la chimiothérapie changea 3 fois car elle devait d’abord combattre un épithélioma de l’ovaire, puis du sein – et finalement du pancréas.

Des métastases déjà lors du diagnostic

Un CUP n’est pas aussi rare que ce que l’on aimerait admettre en médecine, la médecine qui a aujourd’hui à sa disposition une imagerie médicale de très haute résolution et des possibilités diagnostiques avec d’innombrables marqueurs tumoraux. Dans 2 à 5 % des nouveaux cas de cancer diagnostiqués, la recherche de la tumeur primaire est d’abord vaine. Déjà lors du diagnostic, on remarque un genre de métastases atypique caractérisant cet « homme de l’ombre ». Un groupe de travail suédois diffusait il y a peu de temps des informations sur les données épidémiologiques des 5 dernières décennies : les adénocarcinomes d’origine inconnue augmentent de plus en plus, notamment chez les patients âgés de plus de 50 ans. Les pronostics pour ces personnes sont mauvais : seulement une personne sur 5 vit plus d’un an après le diagnostic. Les plus jeunes d’entre eux ont une meilleure chance de survivre au cancer à long terme.

Depuis longtemps déjà, les oncologues se demandent si ce type de tumeur est une espèce à part entière se distinguant des autres types de cancer connus du fait de son comportement, ou bien si les néoplasmes connus et bien définis se sont beaucoup modifiés lors de leur propagation. Dans le cas du CUP, il est possible que la tumeur primaire soit si petite qu’elle ne puisse pas être dépistée à l’aide des techniques d’imagerie médicale normales telles que la TDM, l’ultrason, l’IRM ou la TEP. Un système immunitaire local fort pourrait aussi avoir contribué à ce que la tumeur d’origine se soit dissoute complètement. Mais les cellules épithéliales pourraient finalement s’être aussi éloignées de leur emplacement d’origine pour se transformer indépendamment les unes des autres en cellules cancéreuses.

Les filles freinent la croissance de leurs parents

Dans les années 70, des chercheurs avaient déjà observé sur des souris que les métastases freinaient la tumeur primaire. Les tumeurs secondaires d’une ligne transplantée d’un cancer bronchique inhibaient la croissance des essais appliqués sous-cutanés du cancer primaire. La française Elodie Fabre observa aussi que, dans le cas d’un cancer du testicule chez l’homme, la tumeur primaire régressait pendant que les métastases se propageaient avec la même intensité.

Celui qui ne sait pas à quel type de tumeur il est confronté a des difficultés à choisir une option de traitement. C’est pourquoi il n’y a pas de régime standard contre le CUP. Le taxane et les dérivés du platine se sont révélés les plus prometteurs avec des taux de rémission de 20 à 40 %. Les thérapies secondaires sont cependant presque toujours infructueuses.

Existe-t-il encore un espoir pour les patients atteints de CUP au-delà de la statistique d’une chance sur 5 de survivre ? Ce diagnostic n’est pas toujours définitif. Dans 10 à 20 % des cas de CUP, la tumeur primaire surgit dans le courant de la maladie.

Le hasard détermine si la chimiothérapie agit

Plus de la moitié des cas de cancer inconnus peuvent être éclaircis à l’aide d’une autopsie. Il s’agit la plupart du temps de carcinomes bronchiques ou du pancréas, suivis par le foie, les voies biliaires et le colon en tant que lieu d’origine. Une variété toujours croissante de marqueurs tumoraux permet aux histologistes de mettre à jour l’origine de toujours plus de CUPs. Les oncologues et les pathologistes du service de cancérologie reçoivent cependant aussi maintenant le soutien de généticiens car les tests microarray permettent de comparer les profils d’expressions génétiques d’espèces de tumeurs définies avec ceux des prélèvements douteux.

Trois systèmes d’analyses commerciaux permettent entre temps de pouvoir classer beaucoup de cancers inconnus. « CupPrint » a ainsi comparé 495 gènes et le test « TissueOfOrigin » 1500. Deux études plus récentes, publiées dans le Journal of Clinical Oncology, montrent l’utilité lors de la caractérisation de prélèvements de tissus fixés à la formaline et conservés dans de la paraffine : chez près de 84 patients, des tumeurs connues révélèrent leur origine réelle à plus de 80 %. CupPrint donna toutefois un résultat pour 22 adénocarcinomes inconnus. Un test plus récent qui caractérise la tumeur par PCR a toutefois eu du succès à 60 %. La plupart du temps, le type de tumeur potentiel était aussi cohérent avec le déroulement de la maladie et la réponse thérapeutique. L’analyse détaillée se monte à un coût relativement élevé d’environ 3 000 dollars. Cela limite le test génétique à des cas pour lesquels les autres outils du pathologiste ne donnent rien.

Peu d’études ont jusqu’à présent pris des CUPs dans le collimateur avec une approche prospective. On pourrait cependant déterminer par exemple si un test ARN modifie la thérapie et prolonge ainsi le temps de survie de manière significative et s’il se justifie par conséquent. Le modèle d’activation du gène n’est cependant aucune garantie d’une thérapie efficace. Un article dans le « Nature » actuel écrit par des scientifiques de Harvard tente de démontrer que des variations de protéines conditionnées par le hasard chez les cellules cancéreuses sont responsables du succès ou non d’une chimiothérapie, indépendamment des gènes activés.

Il n’y a pas que les médecins et les chercheurs qui ont du mal avec les CUPs. L’industrie a du mal à libérer des fonds pour tenter d’apporter un éclaircissement sur les cancers inconnus. Celui qui aimerait en savoir plus sur les CUPs sans avoir à rechercher dans les fichiers de Medline de plusieurs années peut se rendre sur Internet sur le site Jo’s Friends. Jo Symons a certes perdu son combat personnel contre un adversaire inconnu. John Symons, son mari, met cependant en relation des experts, des personnes touchées et des sponsors afin de démasquer les CUPs.

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