Anti-Aging : mTOR ou les portes de la jeunesse

5. mars 2015
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La rapamycine et ses dérivés ont été utilisés pendant des années pour des indications spécifiques. Selon une étude, cette classe de médicaments est en mesure de bien plus, notamment en tant qu’arme anti-âge : les inhibiteurs mTOR pourraient guérir les maladies du vieillissement et ralentir les processus de vieillissement.

Une étude publiée en Décembre 2014 a examiné l’effet de l’évérolimus, un dérivé de la rapamycine, sur l’état de santé de 218 personnes âgées de 65 ans et plus. Plutôt que d’examiner l’effet de l’inhibiteur de mTOR directement sur le processus de vieillissement, les chercheurs qui travaillent avec le Dr Joan Mannick ont choisi comme phénomène lié à l’âge l’immunosénescence, parce que ce processus peut être examiné rapidement lors d’un test clinique. L’immunosénescence se produit chez les patients âgés et conduit à un affaiblissement du système immunitaire, ce qui provoque à son tour une augmentation du risque d’infection et réduit la réponse vaccinale.

Les chercheurs ont trouvé que, dans le groupe de l’évérolimus, la réponse immunitaire au vaccin antigrippal était environ 20 pour cent plus prononcée que dans le groupe placebo. Cet effet a été observé à la fois au niveau de l’augmentation des anticorps pour les souches de la grippe contenues dans le vaccin ainsi que les souches hétérologues. En outre, le traitement à l’évérolimus a réduit le pourcentage de cellules CD4 et CD8 des lymphocytes T exprimant PD-1 (programmed death -1, mort programmée-1). PD-1 inhibe la fonction de prolifération des cellules T induite par les cellules T, la production de cytokines et la fonction cytolytique, et contribue ainsi au dysfonctionnement des lymphocytes T lié à l’âge.

De manière surprenante, peu d’effets secondaires

Les volontaires ont reçu un placebo pendant six semaines par voie orale ou une des trois doses de l’évérolimus (0,5 mg par jour, 5 mg par semaine ou 20 mg par semaine). Une pause de deux semaines a suivi la phase de traitement de six semaines, puis les sujets ont reçu un vaccin antigrippal. Avant l’intervention, et quatre semaines après l’injection, les titres d’anticorps pour les trois souches de grippe contenues dans les vaccins et deux qui ne sont pas contenues dans les souches vaccinales ont été déterminés. De plus, les chercheurs ont mené un immunophénotypage avant l’intervention, six semaines après le début et quatre semaines après la vaccination.

Les participants à l’étude ont généralement bien toléré l’évérolimus, l’effet secondaire le plus commun ayant été des ulcères dans la bouche et des maux de tête. L’évérolimus est-il alors prêt pour la lutte contre le vieillissement ? « Il est très important de souligner que l’analyse du rapport bénéfice/risque des inhibiteurs de mTOR devrait être analysé lors d’essais cliniques avant que quiconque ne pense à les utiliser pour le traitement des maladies liées à l’âge », a déclaré le Dr Joan Mannick, auteur principal de l’étude et directeur de l’Institut Novartis pour la recherche biomédicale à Boston.

La rapamycine : un vieil ami

L’étude sur l’immunosénescence soulève de grands espoirs, mais l’effet de prolongation de la vie des inhibiteurs de mTOR est loin d’être prouvé. Il existe en fait des preuves que l’inhibition de la voie mTOR peut prolonger la vie – mais seulement chez la levure, les nématodes, les mouches et les souris. Le fait que l’étude sur l’immunosénescence, publiée récemment et parrainée par le plus grand groupe pharmaceutique du monde Novartis, ait été planifié, réalisé et évalué, ne contribue cependant pas à convaincre les sceptiques des effets anti-vieillissement des inhibiteurs de mTOR.

Les inhibiteurs de mTOR ne sont pas un phénomène nouveau, la rapamycine célèbre son 40e anniversaire cette année. Depuis 2003, Novartis vend le dérivé de rapamycine, l’évérolimus, en Allemagne – le médicament est approuvé pour une utilisation lors de certaines transplantations d’organes et dans diverses thérapies du cancer. Habituellement, les doses sont de 1,5 à 10 mg par jour. Dans cette gamme de concentration, il peut provoquer des effets secondaires graves, puisque les inhibiteurs de mTOR ont un effet immunosuppresseur – infections virales, bactériennes et fongiques graves peuvent en être le résultat. En outre, l’évérolimus peut être hématotoxique et, par exemple, conduire à une anémie, une neutropénie et une thrombocytopénie.

mTOR : relais central dans le réseau de voies de signalisation

L’utilisation des inhibiteurs de mTOR comme immunosuppresseur d’un côté et cure de jeunesses pour le système immunitaire de l’autre semble paradoxal. Une explication possible est obtenue en observant la voie mTOR : le point d’action de la rapamycine et d’autres inhibiteurs de mTOR est la protéine mTOR (cible mécanique de la rapamycine). La protéine mTOR est une sérine/thréonine kinase qui agit comme un point central dans le réseau de signalisation cellulaire.

mTOR intègre une variété de signaux intra- et extracellulaires (hormones, facteurs de croissance et acides aminés ainsi que des conditions telles que hypoxie, altération de l’ADN, oxydation et stress mécanique) et régule la synthèse des protéines, la croissance cellulaire, la prolifération et la survie cellulaire. Grâce à mTOR, la croissance et la division cellulaire se produisent seulement quand les conditions sont favorables. Dans certains cancers, cependant, l’expression de mTOR est pathologiquement élevée. Un inhibiteur de mTOR tel que la rapamycine agit en frein cytostatique à la division incontrôlée des cellules cancéreuses. De plus, la rapamycine inhibe les néoplasies et réduit l’angiogenèse tumorale.

Complexe connecté : mTOR et le système immunitaire

À travers la régulation de la prolifération cellulaire, l’effet immunosuppresseur des inhibiteurs de mTOR peut aussi être expliqué : par exemple, ils réduisent la division et la prolifération des cellules T. En cas de transplantation d’organes, cet effet est souhaité, et cette fonction peut aussi s’avérer utile à l’avenir dans la lutte contre les maladies auto-immunes. Cependant, dans le cadre de l’administration prophylactique à long terme pour les patients âgés, cet effet pourrait causer des problèmes.

Toutefois, l’impact des inhibiteurs de mTOR sur la prolifération des cellules T n’est qu’un effet – en fait, la voie de signalisation de mTOR exerce divers effets sur le système immunitaire inné et acquis. En outre, la prolifération et la (immuno) sénescence, sont apparemment deux principes antagonistes du point de vue biologique, mais en fait, les cellules sénescentes ne sont absolument pas dans un sommeil profond : une caractéristique typique de ces cellules est une hypertrophie et un taux de synthèse protéique importante. Des études ont montré que mTOR favorise la sénescence des cellules. L’inhibition de la voie de signalisation de mTOR résulte en une diminution de la sénescence – ce qui correspond aux résultats de l’étude de Novartis.

Oncoprotecteur et neuroprotecteur

L’effet oncoprotecteur pourrait jouer un rôle important dans les effets de prolongation de la vie des inhibiteurs de mTOR – le cancer, chez les patients âgés, est la deuxième cause de décès après les maladies cardiovasculaires. Toutefois, les inhibiteurs de mTOR peuvent aussi agir d’une manière différente : il est connu depuis longtemps que la restriction calorique prolonge la vie. La voie mTOR est sensible à des facteurs externes tels que les nutriments, elle est aussi étroitement liée aux voies de signalisation de l’insuline et de l’IGF-1. Pour cette raison, une inhibition de la voie mTOR peut avoir les mêmes effets de prolongation de la vie que la restriction calorique.

Une dérégulation de la voie mTOR semble également jouer un rôle important dans les troubles neurologiques tels que l’autisme, l’épilepsie, les maladies d’Alzheimer et de Parkinson. Une cause pourrait être la régulation négative de l’autophagie par mTOR – si l’activité autophagique est diminuée, cela pourrait, par exemple, avoir pour résultat l’agrégation de protéine pathologique. Des études ont prouvé que la rapamycine, dans un modèle de souris Alzheimer, ralentit les déficits cognitifs et réduit la charge de bêta-amyloïde. Un traitement à vie avec de la rapamycine améliore l’apprentissage et la mémoire chez la souris et a également des effets anxiolytiques et antidépresseurs.

Les avantages ou les risques l’emportent ?

Il semble indiscutable que les inhibiteurs de la voie mTOR prolongent la vie dans les études animales. Le mécanisme exact n’est pas encore clair, mais un rôle important est joué par l’effet oncoprotecteur des inhibiteurs de mTOR. Les suites et les effets secondaires de l’administration à long terme chez l’homme sain ne sont pas encore clarifiés. Un impact décisif sur l’évaluation du rapport bénéfice/risque devra également être déterminé en fonction de la dose de l’inhibiteur, la durée du traitement et les propriétés pharmacocinétiques / pharmacodynamiques de l’inhibiteur spécifique.

« La recherche d’un moyen de retarder le vieillissement humain s’est avérée longue et dangereuse », a déclaré le Dr Matt Kaeberlein, biogérontologue à l’Université de Washington à Seattle. « Sommes-nous enfin sur le point d’être en mesure d’influencer fondamentalement le processus de vieillissement humain ? Seul le temps nous le dira, mais à en juger par le rythme et la direction des progrès récents, les prochains chapitres dans l’histoire de mTOR seront probablement très excitants. »

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