Leucémie : coupure de signal

30. septembre 2009
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Un espoir pour les patients atteints d’une leucémie myéloïde chronique : des oncologues de Marburg viennent de démontrer que le Sorafenib, médicament utilisé dans le traitement des cancers du foie et du rein, peut être aussi employé pour traiter cette forme de leucémie.

Combattre les cellules cancéreuses de manière ciblée, c’est le souhait de presque tous les médecins. Dans le cas de la leucémie myéloïde chronique (LMC), ils y parviennent depuis déjà quelques années. Grâce à l’Imatinib – médicament agissant spécifiquement -, les chances de survie des patients atteints de LMC se sont nettement améliorées. Il n’y avait jusqu’à présent aucune possibilité de traitement comme celle-ci pour les patients souffrant de la forme aiguë de la leucémie myéloïde (LMA). Les résultats d’une équipe de chercheurs de l’université de Marburg montrent qu’une partie des malades atteints de la LMA pourraient aussi bénéficier d’un médicament agissant semblablement.

Dans le cas de la LMA, les cellules précurseurs des granulocytes et monocytes se multiplient de manière incontrôlée, tout comme pour la LMC; mais faute de traitement, la maladie se propage rapidement et entraine la mort en l’espace de quelques semaines. Moins de la moitié des patients atteints d’une LMA peuvent guérir grâce à une chimiothérapie ou à une transplantation de cellules souches. Avant tout les patients chez lesquels le gène FLT3 est en plus muté dans les cellules précurseurs rechutent très souvent. Comme le rapporte le groupe travaillant autour d’Andreas Burchert dans la revue spécialisée Blood, ces patients réagissent cependant fortement à une monothérapie avec le médicament Sorafenib. « Le nombre de cellules leucémiques avait réduit de moitié en l’espace d’un jour et après 3 à 7 jours, les cellules avaient complètement disparu du sang des patients“, nous dit Burchert.

Un signal permanent provoque la multiplication incontrôlée des cellules

L’oncologue traita 6 patients atteints d’une LMA avec une mutation du gène FLT3 à l’aide du principe actif seul. Tous les patients avaient subit une rechute auparavant; 3 après la chimiothérapie primaire, les autres après une transplantation de cellules souches. FLT3 porte le mode d’emploi d’une protéine qui se trouve à la surface des cellules souches sanguines et régule sa prolifération. Le récepteur à tyrosine kinase reçoit normalement des signaux de l’extérieur qui sont transmis à l’intérieur des cellules et les encouragent à se diviser. « Quand la forme mutée du récepteur existe, cela se passe aussi sans signal venant de l’extérieur », explique Burchert. « La protéine est pour ainsi dire connectée en permanence et veille à ce que les cellules ne cessent de proliférer ».

Sorafenib interrompt la transmission permanente des signaux en se fixant au récepteur et en le bloquant. Le principe actif (nom commercial : Nexavar) appartient à la classe des inhibiteurs de la tyrosine kinase et est déjà utilisé dans le traitement des cancers du foie et des reins. Ses effets secondaires étaient limités chez les patients souffrants d’une LMA : pendant le traitement, les médecins de Marbourg purent observer des rougeurs de peau, des douleurs aux mains et aux pieds ainsi que des diarrhées.

Après la disparation rapide des cellules leucémiques sanguines, le sort des patients fut très différent : dans 2 cas, les cellules cancéreuses réapparurent malgré le traitement avec Sorafenib, un autre patient mourut après 216 jours après le début du traitement, on put aider un autre patient avec une transplantation de cellules souches. Dans le cas des 4 autres patients restants, aucune résistance au médicament ne put être démontrée. Deux de ces patients décédèrent cependant après 58 et 221 jours d’une maladie probablement sans relation avec la LMA.

Sorafenib présente des effets surprenants

L’oncologue nous dit qu’il est particulièrement surprenant que les 2 autres patients atteints d’une LMA ayant fait une rechute après une transplantation de la moelle osseuse n’aient pas fait l’objet d’une nouvelle rechute même 8 mois après le début de la thérapie avec Sorafenib. Burchert explique ainsi le déroulement positif inhabituel de la maladie : « L’inhibiteur de la tyrosine kinase aurait un deuxième effet : il pourrait veiller à ce que les cellules du système immunitaire de la moelle osseuse transplantée combattent de plus les cellules leucémiques restantes dans le cadre d’une réaction « greffe contre leucémie ». »

Il souhaiterait le prouver et projette une étude clinique avec un plus grand nombre de patients. Dans le cadre de cette étude contrôlée par placebo, on administrerait Sorafenib en préventif aux patients atteints d’une LMA avec un gène FLT3 muté après une transplantation de la moelle osseuse afin de pouvoir exclure d’emblée les rechutes. Burchert espère que l’étude puisse débuter à la fin de cette année.

D’autres experts, comme le Prof. Hubert Serve qui est Directeur de la clinique médicale II de l’université de Frankfort, soutiennent un tel projet mais sont encore septiques sur le fait de savoir si les patients souffrants d’une LMA vont effectivement guérir grâce à l’utilisation de Sorafenib lors d’un traitement monothérapeutique : « Aucune des substances employées n’a jusqu’à présent empêché à long terme une rechute chez les patients atteints d’une LMA », nous dit Serve. « Contrairement au LMC, la LMA n’est pas une maladie monogénétique ». Outre la mutation FLT3, on connaitrait une série d’autres modifications chromosomiques et génétiques qui devraient apparaitre en combinaison afin qu’une LMA soit effectivement déclenchée.

Sorafenib rallonge le délai jusqu’à une transplantation de la moelle osseuse

C’est la raison pour laquelle l’oncologue de Frankfort met ses espoirs sur une thérapie combinée de Sorafenib avec d’autres médicaments. Serve conduit en ce moment une étude de phase II dans toute l’Allemagne dans laquelle 200 patients souffrants d’une LMA nouvellement diagnostiquée se virent administrer Sorafenib en accompagnement d’une chimiothérapie. Il escompte des résultats au milieu de l’année prochaine. Même si Sorafenib seul ne mène probablement pas à la guérison d’une LMA, on pourrait cependant par ce moyen gagner du temps nous dit Serve : « La recherche d’un donneur approprié de moelle osseuse prend parfois 2 à 3 mois et notamment dans le cas des patients avec un gène modifié FLT3, Sorafenib peut contribuer de manière décisive à contenir la leucémie jusqu’au moment de la transplantation ».

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