Alzheimer : GABA en tournée

20. novembre 2014
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La cause exacte de l’évolution de la maladie d’Alzheimer est encore inconnue. Concernant la formation des plaques ou la mort des cellules nerveuses, de nouvelles présomptions justifiées apparaissent : les astrocytes sécrètent des grandes quantités de neurotransmetteur GABA, qui agit comme un bloqueur de mémoire.

Plusieurs années avant la première apparition des symptômes typiques de la maladie d’Alzheimer comme l’oubli ou les difficultés de langage, le cerveau des malades change. Il se forme ce qu’on appelle des plaques. Ce sont des dépôts dans le cerveau causé par l’« agglutination » de deux protéines appelées bêta-amyloïde. À un certain moment, ils perturbent les communications et l’approvisionnement en énergie des cellules nerveuses. Mais les cellules à proximité des plaques changent aussi. Les astrocytes en forme d’étoile, par exemple, synthétisent et secrètent d’autres messagers que ceux fabriqués dans des circonstances normales. Cela affecte aussi le neurotransmetteur inhibiteur GABA. L’acronyme GABA signifie acide γ-aminobutyrique. En 2011, les chercheurs ont montré que la concentration de ce neurotransmetteur dans le liquide céphalo-rachidien de patients atteints d’Alzheimer est anormalement élevée. On ne sait pas, cependant, comment apparaît cette augmentation de la quantité de GABA et quel est son impact.

On en arrive à parler de la distance

Les chercheurs coréens ont mené leur étude sur des souris génétiquement modifiées. Ces dernières, quand elles vieillirent, déclarèrent la maladie d’Alzheimer. Il est intéressant de noter que les premières plaques apparaissaient déjà chez des rongeurs de quatre mois. Celles-ci étaient principalement localisées dans le gyrus denté, la « station d’entrée » dans le centre de la mémoire de l’hippocampe. À huit mois, les souris montrèrent des troubles cognitifs, et à douze mois, des cellules nerveuses commencèrent à mourir. Cependant, l’équipe de recherche trouva des astrocytes réactifs indépendamment de l’âge des petits rongeurs. Ils diffèrent principalement des cellules étoiles « normales » par leur apparence. Ils sont beaucoup plus grands, ont un vaste cytoplasme et de nombreux processus cellulaires stellaires.
Lors de l’étape suivante, les chercheurs ont examiné la concentration de GABA dans les cellules. Les résultats : si les astrocytes réactifs du gyrus denté se situent à une distance comprise entre 20 et 80 microns des plaques, ils présentent un niveau cinq fois plus élevé de neurotransmetteurs inhibiteurs en comparaison avec les échantillons du groupe de contrôle. Mais si la distance est supérieure à 80 microns, la concentration en GABA dans les astrocytes est semblable à celle des cellules étoilées des échantillons des souris témoins. L’amino-acide est libéré par l’intermédiaire de ce qu’on appelle des canaux Bestrophin-1. Ceux-ci sont situés dans les astrocytes de l’hippocampe au voisinage de synapses.

MAOB – la racine du problème ?

Pour augmenter la concentration d’une substance particulière dans une cellule, il existe essentiellement deux possibilités : soit il y a plus de synthèse, soit il y a moins de dégradation. Dans le cas du GABA, cela signifie que trois enzymes peuvent être à l’origine de l’excès. La glutamate décarboxylase produit le neurotransmetteur inhibiteur à partir du neurotransmetteur appelé acide glutamique, par clivage d’une molécule de dioxyde de carbone de ce composé. La deuxième possibilité est la synthèse d’une substance appelée putrescine, dans
laquelle l’enzyme monoamine oxydase B, MAOB en abrégé, est impliquée. Le GABA est dégradé dans les cellules gliales par une enzyme appelée transaminase.
Alors que la glutamate décarboxylase et l’enzyme de dégradation ne sont pas présentes plus souvent dans les astrocytes réactifs que dans les cellules étoilées « normales », les chercheurs ont trouvé des niveaux et une activité de la MAOB significativement élevés. Lorsque dans une autre expérience les chercheurs bloquèrent cette enzyme avec l’inhibiteur irréversible de la MAOB, la sélégiline, la concentration de GABA des astrocytes réactifs a été diminuée. Cette surproduction et la libération subséquente de l’acide aminé inhibiteur a un effet sur l’environnement. Par exemple, dans le voisinage des astrocytes réactifs se trouvent principalement des synapses glutamatergiques. Au niveau de ces zones de liaison, les cellules nerveuses communiquent avec d’autres cellules par la distribution de l’acide glutamique, un neurotransmetteur. Cela active la cellule voisine. Selon les chercheurs, le GABA inhibe l’action du neurotransmetteur excitateur et supprime ainsi la communication des cellules nerveuses, ce qui affecte la fonction d’apprentissage et la mémoire. Ils montrèrent aussi que lors de tests sur la mémoire et l’orientation, les souris avec la maladie d’Alzheimer étaient moins performantes que leurs congénères. Mais lors de la prise du médicament, la sélégiline, qui inhibe l’enzyme MAOB, empêchant ainsi une synthèse excessive du GABA, les rongeurs ont montré des résultats significativement améliorés.

Potentielle nouvelle cible médicamenteuse ?

L’inhibiteur de la MAOB, la sélégiline, est déjà utilisé en tant qu’agent unique pour le traitement de la maladie de Parkinson. Un effet positif sur la fonction d’apprentissage et de la mémoire des patients atteints d’Alzheimer a déjà été discuté. Cependant, la méta-analyse réalisée en 2003 a conclu que l’utilisation de la sélégiline chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer ne convient pas, car l’efficacité de la préparation n’a pas pu être déterminée.
Les scientifiques coréens considèrent aussi la sélégiline inadaptée pour le traitement de la maladie d’Alzheimer parce que le médicament améliore la puissance du cerveau des souris génétiquement modifiées seulement sur une courte période. La raison de ceci pourrait être une augmentation de la synthèse de l’enzyme MAOB. Cependant, comme la sélégiline affecte la fonction d’apprentissage et la mémoire, les résultats pourraient donner un nouveau point de départ pour le développement des médicaments contre la maladie d’Alzheimer. Comme nouvelles cibles médicamenteuses, la MAOB ou le canal Bestrophin-1 des astrocytes réactifs peuvent entrer en jeu.

9 note(s) (4.11 ø)

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1 commentaire:

Collaboratrice d'industrie

BONJOUR
je trouve votre article vraiment interessant et qui ouvre une autre voie et dimension pour mieux comprendre les phénomènes présents dans la MA
Juste une idee.mais peut tre l avez vous fait ?
Contacter le prof. Etienne Emile BAULIEU.. Il continue a travailler a fond sur cette pathologie .. J aimerai bien connaitre son avis sur GABA, et sur une voie medicamenteuse via Astrocytes et l enzyme MAOB
SKLD

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