LMA : des anticorps contre les fraudeurs

24. novembre 2009
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Une molécule à la surface de la cellule protège des macrophages sur le chemin allant de la moelle osseuse vers d’autres tissus. Les cellules souches hématopoïétiques mais aussi les cellules cancéreuses utilisent ce ticket pour voyager en toute tranquillité. S’il est confisqué, les chances des cellules souches leucémiques baissent.

Ils assument en même temps le rôle de policier, de gardien et d’éboueur et s’opposent aux menaces terroristes aussi bien de l’intérieur que de l’extérieur. Ils font un court procès aux suspects : encercler, tuer et avaler. Les macrophages épient les microbes dans de nombreux tissus et vaisseaux sanguins et s’occupent des cellules vieilles et défectueuses qui ne fonctionnent plus correctement. Des cellules cancéreuses ou leurs précurseurs se mélangent de temps à autre à eux. Irving Weissman et son équipe du centre des cellules souches à Stanford en Californie viennent de découvrir la manière dont les jeunes cellules souches hématopoïétiques mais également les cellules cancéreuses échappent à la police immunitaire.

Un « droit de passage » pour les cellules souches hématopoïétiques

Les cellules souches hématopoïétiques se cherchent des niches dans le corps dans lesquelles elles peuvent exercer leur activité de reproduction. Le chemin passe par des vaisseaux dans lesquels les macrophages observent le trafic et scrutent les passants singuliers. Des études antérieures avaient démontré qu’un signal à la surface de la cellule appelé CD47 signifie « droit de passage ». Dans la publication actuelle du journal spécialisé « Cell », l’équipe de chercheurs démontra que les cellules souches hématopoïétiques régulent positivement CD47 afin de se protéger.

À l’aide de facteurs correspondants comme G-CSF, les chercheurs mobilisèrent les cellules de la moelle osseuse sur des souris ou déclenchèrent une inflammation avec le lipopolysaccharide. Beaucoup plus de ces molécules étaient alors présentes sur les cellules souches. Les cellules qui ne peuvent produire aucun CD47, comme par exemple avec des souris « knock-out », font aussi preuve de défaillance lors d’une transplantation de la moelle osseuse sur des parents génétiquement intacts et n’ont aucune chance de grandir. Quand les scientifiques désactivaient la police des macrophages avec un anticorps, la transplantation était un succès.

Particulièrement méchantes grâce au CD47

Mais ce qui pourrait vraiment servir à une stratégie future à l’hôpital, c’est l’observation que les cellules souches cancéreuses également – comme dans le cas par exemple d’une leucémie myéloïde aigüe (LMA) chez la souris et l’homme – ont appris cette astuce pour éviter la surveillance. La LMA convient particulièrement bien à de tels examens car une population de cellules souches se laisse isoler relativement facilement, comme l’écrivent David Ritchie et Mark Smyth de l’université de Melbourne dans un éditorial. Avec cette forme de cancer du sang notamment, des cellules souches saines et dégénérées résistent de manière particulièrement tenace aux stratégies également agressives de chimiothérapie.

Les chercheurs examinèrent les patients atteints d’une leucémie myéloïde et virent leurs suppositions se confirmer. Les tumeurs les plus agressives comme par exemple celles des patients atteints d’une leucémie myéloïde chronique en phase blastique et de leucémie myéloïde aigüe ont en même temps la teneur en CD47 la plus élevée.

Dans le métabolisme normal, la molécule s’allie en fonction du partenaire cellulaire aux différents récepteurs comme les intégrines, la thrombospondine 1 ou par exemple SIRPα sur les macrophages. En tant que molécule de signal, elle participe à la migration des granulocytes neutrophiles, de l’axone du neurone ou par exemple à la stimulation des cellules T. Des essais réalisés sur des souris montrent aussi que la liaison aux macrophages-SIRPα chez les cellules cancéreuses a l’effet d’un « signal indigeste » : les chercheurs avaient implanté des lignées cellulaires humaines de leucémie myéloïde aigüe. Un anticorps contre CD47 réfrénait complètement la croissance de la lignée cellulaire.

Un anticorps contre les leucémies ?

Un tel anticorps pourrait donc être un candidat prometteur pour l’hôpital car le traitement de la LMA murine avec un tel réactif stoppa la croissance de la tumeur et épargna parallèlement les cellules normales de la moelle osseuse.

L’histoire est en fait trop belle pour être vraie. Surtout qu’un autre article tout frais sorti de la presse d’imprimerie du nouveau magazine spécialisé Science Translational Medicine explique les autres avantages d’un blocage CD47 : après une thérapie de combinaison avec des rayonnements et des nucléotides antisens-CD47, les mélanomes ou les cellules du cancer du poumon se développèrent 90% moins vite qu’avec la radiothérapie seule. Le blocage CD47 protégeait en plus le tissu voisin : « la protection dramatique intervint au niveau de la peau, du muscle et des cellules de la moelle osseuse », dit Jeff Isenberg, co-auteur de la publication de l’université de Pittsburgh. « Les cellules qui devraient être en fait mortes en raison du rayonnement étaient vivantes et en état de fonctionnement quand elles avaient été auparavant traitées avec des agents qui interagissent avec le métabolisme thrombospondine 1/CD47. »

On se demande encore comment de tels effets miraculeux se produisent et si des inflammations, maladies cardiaques ou autres types de cancer réagissent aussi peut-être au pré-traitement avec un blocage CD47. Car c’est ce que veut étudier le chercheur prochainement. Il existe toutefois beaucoup d’exemples dans lesquels les patients ne montrent pas les mêmes réactions prometteuses que les souris de laboratoire. Le test médicamenteux qui a échoué avec le régulateur TGN1412 développé en Allemagne en 2006 avait eu des conséquences dramatiques sur les premiers volontaires. CD47 se lie à un grand nombre de récepteurs de différentes sortes de cellules. Cela signifie : des effets secondaires graves et étendus ne sont pas à exclure. Une méthode efficace pourrait cependant être développée à l’avenir à partir des observations surprenantes pour soutenir la police des macrophages dans son contrôle pour éviter les attaques terroristes des cellules cancéreuses.

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