Transplantation d’organes : démonter plutôt que supprimer

6. octobre 2014
Share article

Ne plus prêter attention à la compatibilité des tissus et ne plus prescrire d’immunosuppresseurs en cas de don d’organes était jusqu’à maintenant bien plus un désir qu’une réalité. Avec de nouvelles stratégies pour l’induction de tolérance, la longue recherche d’un donneur compatible pourrait enfin arriver à sa fin.

Il existe des produits puissants qui rendent possible la transplantation de manière permanente d’un rein, un cœur ou du foie d’un humain à un autre et ainsi de sauver la vie du receveur. Des médicaments comme la cyclosporine suppriment le système immunitaire et l’empêchent de mener à bien son rôle : rejeter ou détruire tout corps étranger à l’organisme. Depuis un certain temps on essaie d’éviter autant que possible totalement ou partiellement les ingrédients actifs. Par conséquent, le système immunitaire peut-il se laisser convaincre de considérer un organe étranger comme un ami et non pas comme intrus non désiré ? Ainsi lors d’études cliniques récentes basées sur un petit nombre de patients, il semble que le corps puisse être éduqué à la tolérance envers les corps étrangers.

Chimérisme au lieu d’immunosuppression

Depuis environ 60 ans, les immunologistes ont découvert que, chez les souris et les rats, une telle tolérance peut être atteinte plus facilement que chez de plus gros animaux tels que les singes et même les humains. Les rongeurs nouveau-nés n’ont pas un système immunitaire mature et acceptent donc une transplantation d’organe ou de peau beaucoup plus tôt. Chez les êtres humains, on utilise le mot magique « chimérisme », qui doit finalement permettre des transplantations d’organes, même si les différents allèles du CMH du donneur et du receveur diffèrent de manière significative. Pour générer un tel « système immunitaire mixte », le receveur reçoit non seulement l’organe nécessaire, mais aussi de la moelle osseuse avec des cellules souches hématopoïétiques du donneur.
Au milieu des années quatre-vingt-dix eurent lieu les premières greffes de rein précédées par une greffe de moelle osseuse allogénique. Dans de nombreux cas, les reins fonctionnaient parfaitement sans aucun signe de rejet, même lorsque les patients avaient cessé de prendre les médicaments immunosuppresseurs. L’inactivation du système immunitaire propre comme condition préalable à la transplantation de moelle osseuse est souvent associée à des réactions toxiques graves – un argument qui parle contre l’utilisation systématique de cette technique.

Transplantation allogénique de cellules souches et de reins

Thomas Spitzer de l’Hôpital général du Massachusetts à Boston conduisit en 1998 des greffes de moelle osseuse et de reins combinées entre frères et sœurs. Une patiente, dont les reins défaillirent en raison d’un myélome multiple, vivait en 2011 encore en bonne santé avec l’organe transplanté et sans nouvelle apparition de la tumeur. En 2002, les médecins de Boston allèrent plus loin : ils transplantèrent cinq reins dans le cadre de combinaisons HLA donneur-receveur divergentes. Dans quatre cas, la greffe réussit et le nouveau rein ne fut pas rejeté – sans immunosuppression. Au moins un de ces patients est toujours dans cet état depuis maintenant plus de dix ans.

Conditionnement non-myéloablatif

Il y a environ 30 ans, la greffe de moelle osseuse et de rein ou de foie étaient des événements qui avaient lieu de façon indépendante. La moelle osseuse donnée aidait à traiter un trouble hématologique. Seulement après plusieurs années, lorsque les reins défaillaient, il y avait une deuxième greffe – du même donneur. Comme lors du transfert de cellules souches hématologiques, un « conditionnement myéloablatif » avait été réalisé avec une forte irradiation et du cyclophosphamide pour aider à la tolérance au donateur, la transplantation ultérieure du rein fonctionnait normalement sans complications – et sans immunosuppression. Les scientifiques et les médecins obtiennent cependant de plus en plus des succès lors de « traitement non-myéloablatif » ces derniers temps. Des doses significativement plus faibles de rayonnement et une inactivation plus faible des cellules souches hématopoïétiques d’origine avec des cytostatiques permettent à la moelle osseuse d’origine de survivre et repousser. Quelques semaines après la transplantation apparaît un centre de production de sang chimérique.
Très souvent, cela se traduit par une réaction du greffon contre l’hôte (GVH), la plupart du temps, cependant, beaucoup plus faible que dans les études antérieures de transplantation avec épuisement complet des lymphocytes T. Le groupe à Boston inactive ainsi les cellules T avec un anticorps anti-CD2, du cyclophosphamide, et une irradiation du thymus. Le rituximab contre les cellules B doit finalement empêcher la réponse médiée par les anticorps contre le nouvel organe.

« Numération sanguine » différente

Il y a deux ans, le groupe de Suzanne Ildstad de l’Université de Louisville dans le Kentucky publia finalement dans Science Translational Medicine une étude sur huit receveurs de rein. Toutes les paires donneur-receveur avaient des différences significatives dans les antigènes de transplantation. Une irradiation du corps entier avec 200 centigray en association avec la fludarabine et le cyclophosphamide ont permis qu’un concentré biotechnologique purifié de cellules souches puisse se nicher avec une population mixte de cellules facilitant le greffon (graft-facilitating cells) chez le receveur. Avec les cellules souches, les médecins transplantèrent également un rein du donneur. Un chimérisme persistant permit dans cinq des huit cas que l’immunosuppression initiale soit abandonnée et que l’organe soit utilisé dans le nouveau corps.
Les stratégies des groupes de Louisville et Boston ont entraîné chez les receveurs d’organe différentes « numérations sanguines » : le traitement par cytostatiques et anti-CD2 (Boston) produit un chimérisme transitoire, dans lequel le système immunitaire propre reprend le dessus au fur et à mesure que le temps passe. De ce fait le risque de réaction GVH est beaucoup plus faible, cependant une infection ou une inflammation d’un autre type peuvent conduire à un rejet, même des années après la transplantation. Un chimérisme stable « total » (Louisville) représente probablement moins de danger pour la greffe, mais plus de risques de déclencher une maladie GVH qui n’a pas été observée jusqu’à maintenant.
Plusieurs groupes de recherche en Europe et aux Etats-Unis étudient actuellement quelle stratégie est la meilleure. Le « préconditionnement » de la moelle osseuse et la transplantation de cellules souches qui la suit sont associés à des risques considérables et une mortalité accrue et souvent ne peuvent être justifiés uniquement par la renonciation aux immunosuppresseurs. Si ce n’est pas un rein, mais un cœur ou un foie, l’état général du patient est pris en compte avant de lui faire subir une telle épreuve.

L’infection par le VHC fournit une certaine tolérance

Il y a quelques semaines, un groupe de recherche à Munich, Hanovre et Barcelone a publié les résultats de transplantation hépatique chez les patients infectés par le virus de l’hépatite C latent (VHC). Malgré un système immunitaire actif, environ la moitié des patients n’eut pas besoin de prendre des immunosuppresseurs. Apparemment, les chercheurs pensent que les virus induisent une tolérance qui les protège non seulement eux-mêmes, mais également l’organe transplanté. Dans les gènes de ces patients tolérants, Ulrike Protzer de la TU de Munich et ses collègues ont constaté une activité réelle du système interféron de type I, responsable de la régulation de la réponse antivirale. Protzer a donc émis l’hypothèse suivante : « Si le système d’interféron chez certains patients chroniquement infectés est constamment activé, il diminue d’autres réactions immunitaires pour protéger le corps. Cet état pourrait agir comme un immunosuppresseur naturel et réduire le rejet de l’organe. »

Avec Treg et Mreg contre le rejet

Les cellules T régulatrices pourraient jouer un rôle important dans la suppression des réponses alloréactives. Dans une étude de l’ONE, 13 partenaires de quatre pays européens et des USA se sont unis pour étudier l’effet des cellules régulatrices de la lignée de cellules T (Treg), mais aussi des macrophages (Mreg) et des cellules dendritiques. De précédentes expériences pilotes indiquent que ces cellules régulatrices – en particulier les Mreg – peuvent induire une tolérance immunitaire pour les reins transplantés.

Transplantations d’organesentreétrangerssansimmunosuppression

Nous avons encore trop peu de connaissances sur les marqueurs et les indicateurs qui agissent autant sur la tolérance que sur un rejet du corps concernant le nouvel organe. Ainsi, la suppression des médicaments immunosuppresseurs dans les essais cliniques est encore un pari. Bien que de nombreux organes fonctionnent toujours sans problèmes après dix ans ou plus, ce n’est pas une garantie contre un éventuel rejet. Initié par la transplantation combinée de la moelle osseuse et de reins ou de foie, des méthodes plus douces pour des transplantations d’organes stables sans s’opposer en permanence au système de défense pourraient être recherchées.

3 note(s) (5 ø)

Comments are exhausted yet.



Langue:
Suivre DocCheck: