ESB : du nouveau du côté des « prioniers »

31. mars 2010
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Depuis les cas spectaculaires des années 90, on ne parle plus de la maladie de la vache folle. La recherche a pourtant fait des progrès concernant les maladies à prions et essaie d’identifier des structures pour les thérapies.

Déjà en 1985, des scientifiques anglais observèrent des vaches peureuses et agressives qui présentaient des troubles de la motricité, titubaient maladroitement pour finalement s’écrouler. Peu de temps après, Gerald Wells et John Wilesmith décrivaient l’encéphalopathie spongiforme bovine (ESB) (en raison des dommages causés au cerveau du bœuf lui conférant un aspect spongieux) comme une maladie autonome. La recherche sur les prions commença.

L’hypothèse des prions, scepticisme et un prix Nobel

Stanley Ben Prusiner, un médecin américain, affirma déjà en 1982 que les prions, et donc des protéines infectieuses sans acide nucléique, sont les déclencheurs de nombreuses maladies comme la scrapie, l’ESB, la maladie de Creutzfeldt-Jakob, le kuru, l’insomnie mortelle familiale ou encore le syndrome de Gerstmann-Sträussler-Scheinker. L’ensemble des spécialistes était sceptique au départ – mais il était difficile d’imaginer qu’une protéine seule soit responsable de cette souffrance. L’hypothèse des prions est considérée aujourd’hui comme étant relativement sûre; mais d’autres facteurs d’influence ne peuvent pas être exclus. Prusiner fut honoré d’un prix Nobel de médecine pour son travail en 1997.

Spirale ou feuillet

La protéine prion PrPC (« cellular ») apparait dans le cerveau humain sain et la moelle épinière sous forme d’hélices alpha en spirales. La modification pathogène infectieuse (PrPSC, « scrapie ») se caractérise par contre par un pli défectueux avec des bandes, les feuillets bêta. Si PrPSC parvient à s’introduire dans le corps, le PrPC du corps modifie ainsi sa structure spatiale; un nouveau PrPSC est généré, ce qui accélère par contre la transformation de PrPC.

En raison de la mauvaise solubilité de PrPSC, la protéine est stockée – les cellules touchées régressent, le cerveau dégénère sous la formation des structures spongieuses. Le tableau clinique correspondant est : kuru, la forme iatrogène de la maladie de Creutzfeld-Jacob (iCJD) voire ESB ou scrapie. Des neurones transgènes qui ne forment aucun PrPC ne se laissent ainsi pas infecter avec PrPSC.
Dans la forme classique de la maladie de Creutzfeld-Jacob (sCJD), la variante infectieuse PrPSC se forme par la modification spatiale aléatoire provenant de PrPC. Des facteurs génétiques sont considérés comme déclencheurs de la forme familiale de la maladie de Creutzfeldt-Jakob (fCJD), du syndrome de Gerstmann-Sträussler-Scheinker et de l’insomnie mortelle familiale.

Un communicateur cellulaire

Mais quelle fonction a la protéine prion physiologique dans le corps ? Un groupe de chercheurs de l’université de Constance a commencé à percer le secret : la protéine soutient la communication entre les différentes cellules lors du développement de l’embryon. Les embryons du poisson zèbre ne pouvaient pas se développer normalement si le gène correspondant qui code pour PrPC était désactivé. « Ils purent ainsi démontrer que PrP fait office de colle et participe à l’apprentissage et au maintien des contacts entre cellules », souligne le Dr. Gonzalo Solis de l’équipe de chercheurs de Constance. Sans l’aide du PrPC, certaines protéines n’atteignent pas leur lieu d’intervention cellulaire.

Transport perturbé

Les chercheurs du centre Rudolf-Virchow et de l’institut de virologie de l’université de Würzburg trouvèrent un autre morceau du puzzle dans le mécanisme complexe des maladies à prions : le groupe autour du Dr. Vladimir Ermolayev injecta dans des cellules nerveuses malades un colorant test qui colle au transporteur. En état de fonctionnement, ces véhicules transportent différentes protéines de la synapse dans les corps cellulaires. Après l’apparition des symptômes d’une maladie à prions, plus de 45 % des cellules n’étaient plus en mesure de le faire. Pour d’autres maladies neurodégénératives comme Alzheimer, les processus correspondants sont connus depuis plus longtemps. « Les résultats sont avant tout très utiles pour le diagnostic des maladies à prions car jusqu’à présent, nous ne pouvons identifier la maladie que quand il est déjà trop tard », nous dit le Dr. Vladimir Ermolayev.

Tout commence avec une oxydation

Mais comment peut se modifier spontanément la structure du PrPSC dans la forme classique de la maladie de Creutzfeld-Jacob ? Les scientifiques de l’institut Max-Planck de biochimie et de l’université Ludwig-Maximilian de Munich se sont penchés sur cette question. L’acide aminé méthionine, un élément de la séquence de PrPC joue un rôle central. Méthionine se laisse légèrement oxyder par des espèces d’oxygène réactives. Normalement, seules les molécules à la surface du PrPC sont touchées. Celles-ci sont à nouveau réduites par les méthionine sulfoxyde réductases. PrPC protège avec cela des espèces réactives comme le péroxide d’hydrogène ou des radicaux libres.

Si une cellule est soumise à un fort stress oxydatif ou bien si le système de réparation ne fonctionne plus correctement – par exemple avec l’âge –, les méthionines à l’intérieur de PrPC sont aussi endommagées. Ceci a des conséquences fatales : alors que la méthionine stabilise les structures en hélices, la forme oxydée soutient la formation des feuillets et ainsi la transformation en PrPSC. « On discute également d’autres mécanismes pour la transformation en variante maligne », explique Nediljko Budisa, Directeur du groupe de recherche « biochimie moléculaire » à l’institut Max-Planck de biochimie. « Nous pensons cependant que l’oxydation de l’acide aminé méthionine joue un rôle décisif à l’intérieur de la protéine prion. »

Une mutation avec des suites

Pour la forme familiale de la maladie de Creutzfeldt-Jakob (fCJD), le syndrome de Gerstmann-Sträussler-Scheinker et l’insomnie mortelle familiale, on postula des modifications génétiques comme déclencheur. Un scientifique de l’université de Zurich corrobore cette hypothèse. Ils introduisirent 2 mutations ponctuelles dans le gène prion de la souris. L’échange correspondant des acides aminés eut pour conséquence un durcissement de la structure de la protéine. Les animaux transgéniques développèrent en effet aussi bien des dépôts dans le cerveau que des symptômes des maladies à prions. Le Prof. Dr. Adriano Aguzzi de l’institut de neuropathologie souligne que les résultats confirment l’hypothèse que les prions se composent exclusivement de protéines et font comprendre que la protéine mutée suffit pour déclencher une maladie infectieuse.

Difficulté : le métabolisme

Pour la forme iatrogène de la maladie de Creutzfeld-Jacob, voire pour l’ESB ou la scrapie, l’infection avec la protéine PrPC a des conséquences fatales pour le métabolisme cellulaire. Des chercheurs autour de Christian Bach de l’université technique de Munich purent démontrer que dans les cellules touchées, l’activité de plus de 100 gènes se modifie. « Plusieurs enzymes de la biosynthèse du cholestérol sont touchées », explique Bach. Comme les mécanismes de contrôle sont aussi endommagés, la teneur en cholestérol augmente aussi fortement. « Ce qui est remarquable, c’est que seulement les cellules nerveuses réagissent ainsi », nous dit le Prof. Dr. Hermann Schätzl de l’institut de virologie à la clinique à droite de l’Isar. « Les cellules de la charpente n’augmentent par contre pas leur production de cholestérol ». Il est possible que la biosynthèse du cholestérol accrue contribue à la perdition des neurones.

Encore beaucoup de choses à faire

De nouveaux projets de recherche examinent à la loupe avant tout les moyens de transmission des maladies à prions : se pourrait-il que la contamination s’effectue par les protéines associées aux prions et pas par la protéine prion PrPSC à proprement dit ? Le diagnostic de routine de la maladie devrait être aussi consolidé. Les chercheurs espèrent tirer de la compréhension des mécanismes qui se déroulent dans les cellules touchées des structures cibles pour la thérapie – de nombreuses approches prometteuses existent déjà.

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1 commentaire:

Dr Guy Thysen
Dr Guy Thysen

Il ne faut pas non plus oublier qu’avant d’avoir identifié l’ESB, on pouvait penser à une autre cause d’encéphalite comme la Listériose, ce qui n’était ni très rare ni une curiosité !

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