La chasse au Conterganster

7. juin 2010
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Les chercheurs se creusèrent la tête pendant près d’un demi siècle pour savoir pourquoi la thalidomide agit de manière tératogène. Après de nombreuses études et de mauvaises pistes, l’explication des malformations apparues après la prise de comprimés de Contergan semble être trouvée.

L’histoire de l’ascension fulgurante, de la chute brutale et des coupables et victimes a été filmée il y a 3 ans. En 2008, la production a gagné le prix de la télévision allemande (Fernsehpreis) et la caméra d’or (Goldene Kamera) après avoir reçu le prix tant convoité : le Bambi. Le méchant : un laboratoire pharmaceutique allemand. Les victimes : des nouveaux-nés avec des malformations des bras et des jambes. L’acteur principal : un médicament du nom de Contergan. Le principe actif : la thalidomide.

Pêcher avec des nano-particules magnétiques

Malgré une recherche intensive, il n’était encore récemment pas tout à fait clair de quelle manière le criminel attaque sa victime. Comment un médicament – au départ un sédatif apprécié pour aider les femmes enceintes – a pu handicaper environ 10 000 enfants ? 40 % des bébés avec des malformations moururent au cours de leur première année de vie. Un groupe de travail japonais semble aujourd’hui s’être bien rapproché de l’explication concernant la manière de procéder du criminel. Dans des expérimentations animales, Hiroshi Handa du Tokyo Institute of Technology et ses collègues découvrirent que la liaison de la thalidomide à la protéine Cereblon – qui avait été peu étudiée jusqu’à présent – est responsable du fait que des membres ne se développent pas vraiment. Comme le fabricant Grünenthal a dû le reconnaître il y a 50 ans, les tests toxicologiques sur des souris et des rats ne donnent pas toujours de pronostics fiables quant à l’effet sur l’homme. L’équipe de Handa a donc choisi un autre modèle animal. Les embryons du poisson zèbre (Danio) se développent dans une poche transparente qui permet de rendre immédiatement visibles les déficiences. Les scientifiques pêchèrent cependant d’abord avec des nano-particules magnétiques à la surface desquelles ils avaient rattaché de la thalidomide, en fonction du partenaire de la liaison correspondant. Handa expliqua qu’ils avaient été très surpris de pouvoir isoler ainsi de l’extrait de cellule dans le tube à essais une protéine qui ne semblait jusqu’à présent jouer aucun rôle significatif dans le développement embryonnaire. Cereblon se lie en revanche à d’autres protéines par un complexe « ubiquitine-ligase ». La thalidomide désactive cette activité.

Cereblon : indispensable pour des extrémités intactes

Chez les poissons comme chez les poussins, on put tout d’abord constater que la liaison de la thalidomide au Cereblon provoque la malformation des nageoires et des jambes. Une modification dans l’ADN Cereblon des poissons zèbres bloque cette réaction et sauve les membres des embryons également quand ils reçoivent de la thalidomide. Lorsque les chercheurs montèrent du Cereblon humain avec la mutation homologue chez des oiseaux, ils purent là aussi empêcher les malformations.

Des enfants Contergan naissent toujours

Ces connaissances n’ont pas seulement une valeur historique pour l’explication de la tragédie Contergan. Elles peuvent avoir aussi une influence sur la « deuxième » carrière de la thalidomide. 



Contergan disparut du marché en 1961. La thalidomide a cependant chaque année de nombreux nouveaux-nés sur la conscience : dans une clinique française, Jacob Sheskin découvrit 3 ans après l’interdiction de Contergan comme somnifère qu’une charge restante du médicament agit contre l’érythème noueux lépreux (ENL), un symptôme concomitant douloureux en cas de lèpre. Dans les pays en voie de développement, des malades prennent encore aujourd’hui le médicament efficace. Les malades sous traitement qui ne prennent pas de contraception ou ne connaissent pas les autres propriétés néfastes de la thalidomide causent des tords à leurs enfants – même des dizaines d’années après les premières victimes du Contergan. 



La thalidomide agit aussi efficacement auprès des malades du myélone multiple, un lymphome non-hodgkinien. Dans le cas notamment de cette maladie, il existe peu d’options de thérapie et le principe actif et ses dérivés font partie des supports les plus importants du traitement.

Une partie de la clé est trouvée mais le puzzle n’est pas résolu

Depuis 50 ans, environ 2 000 études ont tenté d’expliquer le mécanisme d’action; environ 30 théories différentes sur la cause de l’effet tératogène en sont ressorties. L’année dernière seulement, Neil Vargesson d’Aberdeen en Écosse publia dans le fameux « PNAS » des résultats selon lesquels les membres raccourcis seraient dûs à un blocage de l’angiogénèse par la thalidomide.

Le lien au Cereblon ne signifie maintenant pas que les bases moléculaires de la catastrophe Contergan sont aussi complètement claires. Le New York Times cite le biologiste moléculaire Rolf Zeller de l’université de Bâle ainsi : les résultats seraient une « partie de la clé » de ce puzzle mais « il serait trop tôt pour dire que le cas est clos ». En effet, différents laboratoires sont en train d’analyser de manière détaillée pourquoi la thalidomide agit seulement pendant la grossesse sur un bref intervalle de temps et quel rôle Cereblon joue dans le développement des organes.

Malédiction et bénédiction de la thalidomide

Il y a quelques jours est paru dans « Nature Medicine » un article qui décrit la thalidomide comme un médicament efficace pour traiter la télangiectasie hémorragique, une maladie héréditaire rare avec des malformations vasculaires et des saignements de nez fréquents difficiles à arrêter. Dans ce cas, la thalidomide semble faire augmenter le taux de Platelet-Derived Growth Factor (PDGF) et ainsi sauver les vaisseaux.

La thalidomide module les défenses immunitaires, inhibe l’angiogénèse et produit des liaisons d’oxygène réactives dans le métabolisme. Seules ou ensemble, ces réactions soulagent les patients atteints d’un cancer et les lépreux et agissent aussi efficacement dans le cas de certaines maladies auto-immunitaires. Si on arrivait à désactiver l’effet tératogène du principe actif chez les femmes enceintes, on pourrait peut-être faire de ce meurtrier en série du milieu du siècle dernier un véritable héro.

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1 commentaire:

Docteur Jean louis CHRISTOPHE
Docteur Jean louis CHRISTOPHE

Excellent article, mais un peu trop de fautes d’orthographe (dues à la traduction, si je comprends bien) !

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