Démence du sujet âgé : mal embobinée

30. septembre 2010
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Irréversible ? Un groupe de travail de Göttingen a démontré sur des souris que les défaillances de mémoire apparaissant avec l’âge sont liées à des déficiences dans la structure chromatinienne de l’ADN et que l’on peut y remédier avec des principes actifs adaptés. Si ces résultats se confirment chez l’homme, on pourrait peut-être jouer un tour à l’évolution.

Si l’on en croit ce qui a été trouvé et publié récemment par des chercheurs allemands et chinois, la dégradation des liens de transmission dans le cerveau commence déjà à l’âge tendre de 3 à 4 ans. À partir de 40 ans, notre mémoire nous fait visiblement défaut et à 85 ans, plus de la moitié des personnes sont touchées par la maladie d’Alzheimer. Mais quelle est la raison pour laquelle les liaisons et les synapses ne fonctionnent plus ? La transition entre les problèmes de concentrations et de mémoire normaux et la démence est souvent floue. Le rôle des plaques d’Alzheimer caractéristiques dans le système nerveux central n’est de loin pas encore éclairci.

La neuro-épigénétique détermine la performance de la mémoire

Un travail de chercheurs de l’université de Göttingen en collaboration avec le centre Max-Delbrück à Berlin montre maintenant que la défaillance de mémoire serait dûe au nombre croissant de défectuosités dans la structure chromatinienne de l’ADN. Il y a déjà quelques années, des expérimentations indiquèrent que la mémorisation d’expériences et de souvenirs dans l’hippocampe et dans le cortex frontal repose bien sur la restructuration des histones et de l’ADN. Les histones sont là les « bobines » sur lesquelles les brins d’ADN sont soigneusement embobinés. Les modifications avec les groupes acétyle, méthyle et phosphore veillent à ce que la machinerie pour lire les gènes obtienne l’accès au code. L’hippocampe est aussi dans la mémoire le lieu où une défaillance de la mémoire est tout d’abord visible. Si les vrais groupes acétyle manquent aux histones, la cellule ne peut plus lire les gènes correspondants. Des fonctions importantes dans la construction de la mémoire sont alors supprimées – la voie vers la démence est ouverte.

L’équipe autour de Shahaf Peleg et d’Andre Fischer choisit pour ses examens des souris âgées de 3, 8 et 16 mois. Avec une durée de vie d’environ 2 ans, les animaux de laboratoire les plus vieux étaient donc à un âge avancé précoce. Leur mémoire était moins performante quand il s’agissait d’apprendre des réactions à différents stimuli. Les déficits se reflétaient dans le système nerveux : alors que les chercheurs examinèrent les protéines d’histone dans l’hippocampe, ils trouvèrent qu’un reste d’acide aminé n’était plus acétylé chez une de ces protéine (histone H4). Mais quand le système nerveux central ne peut plus activer les gènes qui sont notamment en relation avec l’apprentissage et la mémoire, des détours complexes sont nécessaires. Les vieux rongeurs ont l’esprit lent.

La sénilité est réversible

Lors d’autres expérimentations, l’équipe découvrit cependant que ce processus était réversible. S’ils bloquaient l’enzyme qui élimine de nouveau les restes d’acétyle (=histone déacétylase), la mémoire des souris était bien plus performante. Les gènes correspondants des cellules nerveuses dans l’hippocampe étaient alors de nouveau actifs.
On ne sait toutefois pas encore de manière sûre si l’inhibiteur correspondant peut aussi supprimer les défaillances de mémoire chez les personnes âgées. D’autres études montrent que chez les vieux singes et les vieilles souris par exemple, d’autres gènes que chez l’homme sont actifs. De la même manière, il est plutôt invraisemblable qu’un seul reste d’acide aminé d’une protéine de chromatine soit responsable de la dégénération de notre mémoire comme nous le fait remarquer David Sweatt de l’université américaine Birmingham en Alabama dans une note accompagnatrice dans « Science ». De nombreuses expérimentations ont entretemps démontré que l’activité des sirtuines, les histones déacétylases les plus connues, est cependant étroitement liée au processus de vieillissement.

L’évolution: la longévité est-elle judicieuse ?

Les processus de commande dans le cerveau vieillissant ne sont pas seulement liés à la dégénération. C’est ce que montrent actuellement les chercheurs de l’institut Max Planck d’anthropologie évolutionnaire à Leipzig en collaboration avec des collègues de Shanghai dans un article de la revue spécialisée Genome Research. Ils examinèrent des protéines de régulation, des messages ADN et des molécules micro ARN d’hommes et de singes rhésus dans différents groupes d’âges dans le cortex préfrontal. Leurs résultats prouvent que par exemple la régression des gènes actifs dans les cellules nerveuses débute déjà très tôt, souvent avant 6 ans. Les processus de restructuration dans le cerveau, qui sont indispensables dans le développement de l’enfant pour passer à l’adulte, se poursuivent normalement en tant que processus de vieillissement jusqu’à ce que la personne soit âgée et conduisent à une perte de mémoire insidieuse. Les auteurs autour de Philipp Khaitovich nous disent qu’après la phase de reproduction, une longue vie ne serait plus un objectif prioritaire dans l’évolution de l’homme.

EPITHERAPY: avec la technologie ADN contre Alzheimer & C
Toutefois les résultats des examens de la chromatine pourraient, dans quelques années, notamment conduire à une meilleure qualité de vie avec l’âge. Selon les prévisions, le nombre des personnes touchées par la maladie d’Alzheimer doublera dans la vingtaine d’années à venir. Une raison suffisante pour la Communauté Européenne pour participer à leur éclaircissement avec des subventions. Le groupe de travail de Göttingen collabore avec des laboratoires d’Espagne et de France sur le projet EPITHERAPY (An epigenetic approach towards the recovery of neuronal network plasticity and cognitive function in neurodegenerative disease). Les défectuosités typiques dans le cas de l’acétylation de l’histone et d’une mémoire déclinante pourraient servir à l’avenir de marqueurs d’une démence débutant. Dans l’idéal, elles seraient même l’objectif d’attaque de substances qui comme les bougies d’allumage remettent en marche un neuro-réacteur tombé en panne dans le système nerveux central.

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