Le lupus érythémateux : le loup en toi

15. décembre 2010
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Le visage des patients atteints de la maladie auto-immune le lupus érythémateux les trahit très souvent. Le poids de leur souffrance est de la même envergure. De nombreuses options thérapeutiques sont heureusement aujourd’hui disponibles.

Le système immunitaire de l’Homme accomplit du gros travail jour après jour. Il le protège la plupart du temps de manière fiable contre des intrus viraux et bactériens. Mais si ce processus n’est plus contrôlable, les propres tissus du corps sont attaqués et détruits. Le lupus érythémateux aigu disséminé (LEAD) fait partie de ces maladies auto-immunes. En Allemagne, on estime à 40 000 le nombre de patients qui en souffrent.

Familier et malgré tout si étrange

Jusqu’à présent, les scientifiques ne pouvaient pas expliquer définitivement la manière dont cette maladie apparait. Mis à part les facteurs génétiques, les influences de l’environnement comme les rayons UV ou les infections virales faisaient partie des causes envisagées. Elles conduisent à la mort cellulaire contrôlée, à savoir l’apoptose, et ainsi à la libération de l’hérédité et des protéines. « L’ADN libre dans le cytoplasme d’une cellule provient la plupart du temps d’agents pathogènes et donc de bactéries », nous dit le Prof. Dr. Veit Hornung de l’université de Bonn. Son groupe de travail a découvert un interrupteur moléculaire qui sert d’alarme dans le corps. Une fois activé par des molécules héréditaires, des messagers chimiques comme les interleukines qui attirent les troupes de défense du corps sous forme de cellules du système immunitaire apparaissent. Hornung pense qu’il est possible que le LEAD puisse être déclenché du fait d’une mauvaise commande de cet interrupteur – le système immunitaire interprète les éléments du corps comme étant menaçants et débute sa lutte. Si l’on pouvait influencer de manière ciblée les régulateurs hyperactifs, on pourrait ainsi juguler la mauvaise réaction positive.

Les cellules dépérissantes libèrent également des nucléosomes et donc des paquets ADN-protéine. La molécule HMGB1 s’attache rapidement à celle-ci et active le système immunitaire. Pas surprenant : des messagers chimiques, notamment les cytokines, sont également libérés ici et l’inflammation s’anime – ce sont les connaissances acquise par le groupe de travail de l’université d’Erlangen-Nuremberg autour du privat-docent Dr. Reinhard Voll.

Les chercheurs de l’université westphalique Wilhelms de Munster découvrirent le pot aux roses d’un autre mécanisme moléculaire et biologique. Ils découvrirent une liaison entre les protéines liant le calcium et les cellules T et donc des espèces importantes du système immunitaire. Chez les patients LEAD, le corps produit des protéines spéciales en excès. Si elles s’amarrent aux sites de fixation des cellules T, le messager chimique du corps interleukine 17 se forme et la destruction des tissus commence.

Pris dans le filet

On sait déjà depuis longtemps que le lupus érythémateux peut être fatal car il peut entraîner une défaillance des reins. Les chercheurs de l’institut Max Planck de biologie infectieuse et de l’université d’Erlangen ont découvert comment cela se passe. Les globules blanches émettent en effet un filet pendant une phase d’infection pour capturer des agents pathogènes et finalement les inactiver. Si l’infection a bien été repoussée, l’enzyme DNase-1 veille à la suppression rapide des structures. Ce n’est pas le cas chez les patients LEAD : il leur manque l’enzyme ou elle est bloquée. Les propres anticorps se lient finalement aux filets et les complexes résultants se déposent dans le tissu. À moyen terme, les reins ne remplissent plus leur fonction.

Les femmes sont désavantagées

Une équipe autour du Prof. Dr. Oliver Werz de l’université de Tübingen s’occupa de la question qui est de savoir pourquoi le LEAD et d’autres maladies auto-immunes apparaissent 9 fois plus souvent chez les femmes que chez les hommes. Les chercheurs dépistèrent ainsi les leucotriènes, de petites molécules avec plusieurs liaisons doubles qui sont formées en globules blanches. Le point crucial : une enzyme décisive pour la synthèse est répartie différemment entre les sexes. Le groupe de chercheurs de Tübingen pourrait prouver que l’effet repose sur une activation des voies de signalisation se déroulant différemment chez les hommes grâce à des hormones sexuelles masculines.

Maillet – ou thérapie sélective ?

Le lupus érythémateux a différents visages – les symptômes vont de la photosensibilité et des éruptions cutanées via des douleurs articulaires et musculaires jusqu’à la fièvre et la fatigue chronique. La maladie devient avant tout dangereuse du fait d’une éventuelle défaillance multiple d’organes : si l’inflammation atteint le cœur, les poumons, les reins ou le cerveau, il faut intervenir en masse. Le problème est que le LEAD n’évolue pas en continue. Après une phase de maladie, les personnes concernées se portent certes beaucoup mieux, cependant pas autant qu’avant. Rien que ces aggravations continuelles rendent une intervention médicale extrêmement importante.

Le traitement s’adapte là au degré de gravité de l’inflammation. On utilise des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) dans les cas les moins graves. Dans le cas d’une maladie auto-immune plus grave, les spécialistes emploient aussitôt des immunosuppresseurs, souvent en association avec la cortisone. Ces médicaments ont cependant un inconvénient décisif : ils étouffent la réponse immunitaire du corps sans prendre garde aux pertes. Les chercheurs de la clinique universitaire de Tübingen ont fait ici un pas crucial. Leur découverte : dans les globules blancs, l’enzyme clé au nom cryptique de PI3K-gamma peut commander des processus très différents avec ses sous-unités diverses. Il s’agit maintenant de trouver des substances actives qui inhibent une réaction excessive du système immunitaire sans que la réponse immunitaire face aux intrus ne soit complètement jugulée.

Un classique revient

Pratiquement aucun autre médicament que la thalidomide (Contergan ®) n’a eu d’histoire aussi changeante. Tout d’abord discrédité à cause de son effet tératogène, les chercheurs ont prouvé son potentiel thérapeutique dans le cas du myélome multiple, notamment dans les dernières années. Des études montrèrent aussi un effet anti-inflammatoire aidant à lutter contre les maladies auto-immunes. La contraception fiable avant et après le traitement est là obligatoire.

De bons anticorps, de mauvais anticorps

Si une protéine n’a plus rien perdu dans la cellule parce qu’elle est défectueuse par exemple, le protéasome intervient de suite : un broyeur moléculaire qui hache les protéines en petit fragments ré-utilisables. Les scientifiques de l’université d’Erlangen-Nuremberg ont découvert que, grâce à l’inhibiteur bortézomib, ce processus peut être réprimé. Employé à l’origine pour des myélomes multiples, le bortézomib accomplit ainsi pleinement son travail, également en cas du LEAD : cette pince moléculaire ferme le robinet avant tout aux cellules plasmatiques particulièrement avides de protéines mais difficilement accessibles thérapeutiquement. Si le ravitaillement vient à manquer de matériel, elles ne produisent plus d’anticorps. Ainsi se réduit, du moins dans les expérimentations animales, aussi bien le nombre des anticorps que la concentration en protéines dans l’urine. Et les cellules plasmatiques de longue vie, que les méthodes de traitement ont du mal à toucher, furent complètement éliminées.

Un anticorps humain et monoclonal fit déjà fureur avant son autorisation sur le marché : avec le bélimumab (Benlysta ®), les 2 firmes Human Genome Sciences et GlaxoSmithKline ont fait une demande d’autorisation pour un médicament traitant le LEAD. Le bélimumab freine avant tout la formation d’une protéine qui est responsable du processus de maturation de cellules immunitaires. Moins d’anticorps agressifs pouvant se retourner contre le corps lui-même se forment en fin de compte. Les chercheurs obtinrent des résultats positifs pour 2 études cliniques de phase III avec en tout 1 684 patients atteints de LEAD.

Cela doit aller vite maintenant : la Food and Drug Administration (FDA) alloua au bélimumab le « processus d’autorisation à grande vitesse » (Priority Review Designation). Les experts expliquent les raisons de ce processus accéléré avec les progrès importants faits dans le traitement des LEAD et le manque actuel de thérapies adéquates. L’autorisation fut également demandée à l’agence européenne du médicament (EMA). On attend une décision de la FDA déjà le 9 décembre de cette année.

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2 commentaires:

docteur yves devos
docteur yves devos

Excellent article. Merci.

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Dr Robert J François
Dr Robert J François

Cher Mr van den Heuvel,
La maladie ‘Lupus érythémateux disséminé (LED)’ n’a rien à voir avec l’animal appelé loup. En français, un loup désigne aussi un petit masque qui recouvre le bas du front et le haut de la face. Cete partie du visage est atteinte de préférence dans le LED. Les premiers médecins confrontés à cette maladie ont trouvé que les patients portaient un masque érythémateux de la forme d’un loup. Au lieu donc d’illustrer votre article avec une tête d’animal, vous devriez montrer un masque de bal masqué du type ‘loup’. Les patients comprendraient mieux ainsi d’où vient le nom de la maladie.
Recevez mes cordiales salutations
Dr R J François, rhumatologue, Bruxelles

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