Chez les Alzheimers

21. janvier 2013
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La connaissance de la maladie d’Alzheimer repose essentiellement sur la recherche réalisée sur les rares formes familiales de la maladie. L’analyse des génomes nous fournit désormais des variantes de gènes pour les formes sporadiques communes - une lueur d’espoir pour un diagnostic plus précis et de nouveaux traitements.

Dans la maladie d’Alzheimer, deux formes peuvent être distinguées : la forme rare et génétiquement déterminée, ou familiale, et la forme non familiale, ou sporadique, dont sont atteints plus de 95 pour cent des patients ayant cette maladie. Dans la forme familiale, des mutations pertinentes de trois gènes ont été décrites. Il s’agit des gènes pour la protéine précurseur de l’amyloïde (APP), de la préséniline 1 (PS1) et de la préséniline 2 (PS2).

Les patients ayant des mutations dans l’un de ces trois gènes déclarent presque tous la maladie, habituellement entre 30 et 60 ans. En outre, il existe des variantes génétiques qui sont associées à un risque accru de maladie d’Alzheimer. La plus connue est une variante du gène de l’apolipoprotéine E (APOE). Ce gène possède trois variantes communes : APO-e2, APO-e3 et APO-e4. Environ 15 pour cent de la population porte l’allèle APO-e4. Jusqu’à deux tiers des patients atteints de la maladie d’Alzheimer diagnostiquée cliniquement portent la variante APO-e4. Chez les personnes en bonne santé, ce pourcentage est autour de dix pour cent.

Selon une étude récente publiée dans les « Archives of Neurology », APO-e4 n’est pas seulement détectée chez les porteurs de la maladie d’Alzheimer, mais aussi chez des patients atteints d’autres maladies neurodégénératives qui peuvent être associées ou accompagner une démence, comme la maladie de Parkinson et la démence à corps de Lewy.

Un Alzheimer en cache un autre

Une grande partie des idées actuelle sur la façon dont la maladie d’Alzheimer se développe est basée sur les résultats des recherches réalisées sur les rares formes précoces de la maladie, déterminées par des mutations génétiques. Cela s’applique en particulier à la notion de pathogenèse amyloïde. Mais il n’est pas encore clair à quel point la physiopathologie du modèle des formes rares de la maladie d’Alzheimer correspond à la maladie sporadique, beaucoup plus fréquente et génétiquement très complexe, « qui est en train de devenir une maladie créant une épidémie mondiale extrêmement menaçante », explique un chercheur sur la maladie d’Alzheimer, le professeur Harald Hampel (Université de Francfort) et sa collègue, le Dr Simone Lista ( « Nature Reviews Neurology » ).

En outre, la forme non familiale de la maladie d’Alzheimer est une maladie qui n’est probablement pas homogène, car les individus ne sont pas seulement génétiquement très différents, mais sont également soumis à diverses influences de l’environnement au cours de la vie et ont différents modes de vie, qui agissent sur le génome. Par conséquent, on pourrait supposer que la maladie d’Alzheimer sporadique ait plusieurs sous-types génétiques et biologiques, expliquent Hampel et Lista. D’une part, il pourrait en résulter différents profils de biomarqueurs, et d’autre part on pourrait en déduire la nécessité de développer des approches thérapeutiques personnalisées ou individualisées – comme en oncologie.

Rares, mais puissants : les nouveaux variants génétiques de la maladie d’Alzheimer

Dans ce contexte, grâce aux études dites d’associations génomiques sur la maladie d’Alzheimer sporadique non-familiale, on comprend de mieux en mieux les causes de cette maladie. En 2011, une équipe de recherche internationale, incluant des chercheurs allemands comme Hampel, Jens Wiltfang (Essen) et Johannes Kornhuber (Ulm) identifia cinq nouveaux variants à risque « à fort impact » qui sont associés à la maladie d’Alzheimer ( « Nature Genetics » ). Des études récentes dans le but de découvrir des variants plus rares, mais toujours efficaces, montrent, en fait, que dans cette forme de la maladie, il y a non seulement de très rares variants génétiques ayant un impact relativement faible sur la pathogenèse, mais certains qui sont associés à des « effets » relativement importants.

Un exemple d’un tel variant d’un gène rare, mais « puissant », est celui qui fut découvert par le groupe du Professeur Kári Stefánsson, chef de la société « Decode Genetics » ( « Nature »). Ce qui rend la découverte du chercheur en génétique islandais important : une mutation ponctuelle dans le gène de la protéine précurseur de l’amyloïde (APP), qui n’est pas associée à un risque accru mais à une diminution du risque de maladie d’Alzheimer, fut détectée. Selon les études menées par l’équipe de Stefánsson, les porteurs de la mutation n’ont pas seulement une plus grande chance d’atteindre un âge avancé, ils ont aussi en particulier une chance beaucoup plus élevée d’atteindre l’âge de de 85 ans sans être atteint de la maladie d’Alzheimer. Cependant, cette mutation ponctuelle est extrêmement rare : l’étude portant sur 1 795 islandais indiqua chez les patients atteints d’Alzheimer un taux de 0,13 pour cent et chez les personnes âgées sans maladie d’Alzheimer, un taux de 0,62 pour cent.

Un nouveau gène à risque pour l’Alzheimer

Ainsi, il y a quelques jours à peine, deux équipes internationales, autour de Stefánsson incluant aussi Hampel Harald de l’Université Goethe de Francfort, et autour du professeur John Hardy de l’ « University College London », découvrirent un autre variant génétique rare, mais aussi « puissant » associé à un risque accru de maladie d’Alzheimer. Les deux études ont été publiées simultanément dans le « New England Journal of Medicine ».

Ce variant correspond à une mutation dans un gène qui contient les instructions pour la construction d’un récepteur cellulaire spécifique (TREM2). Dans le cerveau, ce récepteur est principalement situé sur les cellules microgliales qui, lorsqu’il est activé, sont impliquées dans la phagocytose des débris cellulaires et amyloïdes. La microglie peut également favoriser la production de cytokines pro-inflammatoires (telles que le facteur de nécrose tumorale) ou se développer en cellules présentatrices d’antigène, ce qui pourrait déclencher une réponse immunitaire. De plus, cette variante du gène est basée sur une mutation ponctuelle. Comme le récepteur TREM2 physiologique est impliqué dans la phagocytose, entre autres, de bactéries et autres plaques amyloïdes toxiques, il se peut que le récepteur défectueux ait comme conséquence une élimination anormale des produits neurotoxiques.

L’équipe de Hampel et Stefánsson a examiné le génome d’une population génétiquement relativement homogène de 2 261 les Islandais et a aussi comparé les populations des États-Unis, de Norvège, des Pays-Bas et d’Allemagne, et l’autre équipe dirigée par le professeur John Hardy a analysé une population génétiquement probablement moins homogène de près de 1 000 patients atteints d’Alzheimer et de 1 004 personnes bénévoles en bonne santé. En outre, Hardy et ses collègues ont examiné le tissu cérébral de patients décédés d’Alzheimer et l’expression du gène TREM2 chez des souris génétiquement modifiées.

La mutation TREM2 est extrêmement rare. Près de deux pour cent des malades d’Alzheimer examinés par Hardy et ses collègues portaient la mutation dans leurs gènes. Parmi les bien-portants, ce taux n’était même pas de 0,4 pour cent. Dans la population islandaise étudiée, 0,63 pour cent des sujets étaient porteurs de l’allèle à risque, mais les porteurs de cet allèle ont, par rapport aux non-porteurs d’au moins 85 ans, un risque presque trois fois plus élevé de développer la maladie d’Alzheimer. Cette augmentation du risque correspond approximativement à celle qui est liée à au célèbre facteur de risque « allèle ApoE-e4 » (facteur 3,08). Son incidence dans la population islandaise est d’environ 17 pour cent, donc beaucoup plus grande. D’autres calculs ont fourni également la preuve que les personnes portant ce nouveau variant génétique déclaraient plus tôt la maladie d’Alzheimer que les non-porteurs. L’analyse a montré aussi que les performances cognitives des porteurs de l’allèle âgés de 80 à 100 ans sont moins bonnes que celles des non-porteurs du même âge, constatent les auteurs.

Les résultats actuels des deux équipes appuient une variété de résultats d’études précédentes, selon lesquels les processus inflammatoires et immunologiques jouent un rôle important dans la pathogenèse de la maladie d’Alzheimer. Le travail a montré – en relation avec d’autres études – qu’il est clairement intéressant, à la fois dans la recherche de nouveaux indicateurs de diagnostic comme les biomarqueurs ainsi que de nouveaux traitements d’Alzheimer, de prendre en compte les processus inflammatoires dans le cerveau, explique Harald Hampel. Que les processus inflammatoires et immunologiques jouent un rôle important dans la maladie d’Alzheimer, lui et ses collègues l’avaient déjà rapporté dans un article déjà cité de « Nature Genetics » en 2011.

Dans leur analyse du génome de près de 60 000 personnes (près de 20 000 patients atteints de maladie d’Alzheimer), les chercheurs ont identifié cinq gènes à risque (ABCA7, MS4A, EphA1, CD33, CD2AP), dont les produits protéiques sont impliqués, entre autres, dans les processus de transport cellulaire, la régulation des processus inflammatoires et immunologiques, ainsi que dans le métabolisme des graisses. Les analyses des génomes en cours actuellement sont, selon ces chercheurs sur l’Alzheimer, « comme une suite logique de la précédente analyse du génome – l’objectif à moyen terme est de décrire une vue d’ensemble génétique très complexe de la maladie d’Alzheimer. »

Et les conséquences ?

Une conséquence possible de ces résultats de recherche est que des thérapies dirigées contre la protéine bêta-amyloïde ou contre des fibrilles de protéine tau devraient être élaborées ; mais il est probablement nécessaire et urgent de « monter deux ou trois chevaux à la fois », pour s’exprimer crûment. Depuis un certain temps, des stratégies anti-inflammatoires efficaces sont déjà réclamées, les essais cliniques avec des anti-inflammatoires non stéroïdiens, tels que les AINS et les statines, sont cependant décevants (Agnes Flöel (Hrsg.): Alzheimer – unabwendbares Schicksal ? – Alzheimer- un destin inévitable – Schattauer-Verlag, Stuttgart 2012). Il n’est pas certain qu’une préparation d’immunoglobuline déjà disponible présentée cette année au congrès de l’« Alzheimer’s Association » à Vancouver, par l’intermédiaire d’une étude de 24 patients, réponde aux expectatives.

Cela vaut également pour une approche rapportée il y a quelques jours par des chercheurs de la Charité et de l’Université de Zurich dans « Nature Medicine ». Les équipes autour du professeur Frank Heppner (Département de neuropathologie, Charité) et de Burkhard Becher (Département d’immunologie expérimentale de l’Université de Zurich) ont démontré que des anticorps dirigés contre une molécule (p40), produite par les cytokines interleukines 12 et 13 dans la microglie, réduit l’accumulation en plaque dans le modèle murin de la maladie d’Alzheimer.

Une enquête plus poussée a révélé que cette thérapie par anticorps contre les déficits cognitifs dus aux cytokines a déjà soulagé des animaux malades d’Alzheimer. Heppner et Becher ne supposent pas que les cytokines interleukines 12 et 23 jouent un rôle causal dans la pathogenèse de la maladie. Cependant, il est certain que le bêta-amyloïde induit des processus inflammatoires. Et bien que l’importance de la molécule p40 reste à être précisée davantage, selon les chercheurs, l’habilitation à tester l’approche dans les études humaines leur a été délivrée.

Pas de raison d’analyser les génomes individuels

Une chose est claire : il n’y a aucune raison de réaliser maintenant le séquençage du génome de chacun pour savoir si une personne à un risque accru ou diminué de maladie d’Alzheimer. Ainsi, que devrait, ou pourrait, faire une personne saine d’esprit avec l’information, que le risque personnel soit augmenté de quelques pour cent ou que les expectatives soient mauvaises ? Il n’existe toujours pas de traitement vraiment efficace et largement accepté ou de prévention pour réduire ce risque. Et un risque mauvais ne doit pas être une sorte de passe-droit pour favoriser une démence et menacer son cœur par un son style de vie inapproprié, ou refuser le fait d’être physiquement actif ou de se nourrir de la bonne manière, pour maintenir à un bon équilibre la pression artérielle, le poids corporel et le métabolisme.

Il y a aussi un autre fait : les résultats actuels de l’analyse du génome soutiennent l’idée selon laquelle la maladie d’Alzheimer sporadique est une maladie génétique très complexe avec plusieurs sous-types (« Nature Reviews Neurology »). Jusqu’à ce que toutes ses facettes soient connues, la « chasse » pour d’autres variants génétiques nécessitera encore un peu de temps. Après tout, elle a déjà commencé – et son panache est énorme.

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