Agents hypolipidémiants : Les lignes directrices se dégraissent

21. janvier 2014
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Les débats houleux sur le thème « cholestérol et statines » sont la règle plutôt que l’exception. Il n’est donc pas surprenant que les nouvelles lignes directrices américaines soient actuellement à l’origine de querelles. Les nouveaux agents hypolipidémiants laissent soupçonner qu’il n’y aura pas, dans un avenir proche, une diminution des différends par pénurie de munitions.

Les nouvelles lignes directrices seraient un « Big bisous pour Big Pharma », disent les critiques. Des millions de personnes en bonne santé seraient transformées en patient nécessitant des statines par ces lignes directrices, écrivirent entre autres le Dr. Rita Redberg, cardiologue et rédacteur en chef du magazine « JAMA Internal Medicine » et le Dr. John David Abramson de la « Harvard Medical School » à Boston dans le « New York Times ». De plus, la majorité des auteurs des lignes directrices ont des liens étroits avec l’industrie pharmaceutique et les sociétés responsables des lignes directrices, l’ « American Heart Association » et l’ « American College of Cardiology », obtiendraient des financements de grandes entreprises pharmaceutiques. Tout cela va donner aux nouvelles recommandations un arrière-goût pour le moins amer, disent les critiques (« British Medical Journal »).

Pierres d’achoppement

Comme cause de cette extension d’indication critiquée, il y a d’une part, une nouvelle stratégie avec des valeurs cibles pour le cholestérol LDL, et d’autre part, un nouveau score pour l’évaluation du risque cardiovasculaire (« CV Risk Calculator ») sera utilisé. La nouvelle stratégie de valeurs cibles mise en place conduit à ce qu’il ne doive plus y avoir à tout prix certaines valeurs cibles absolues à atteindre, car il n’y avait pas suffisamment de preuves pour l’utilisation de la stratégie précédente, expliquent les auteurs des lignes directrices. L’orientation vers des valeurs cibles absolues pouvait conduire des patients à haut risque à ne pas être détectés de manière adéquate, et des personnes à faible risque cardiovasculaire risqueraient d’être sur-traitées, fait valoir le Dr. Neil Stone, l’auteur principal de la directive sur les lipides.

Il est recommandé une thérapie avec des statines à quatre groupes de patients :

  1. Les patients qui ont déjà une maladie cardiovasculaire
  2. Les patients avec des niveaux de LDL-C de 190 mg/dL ou plus
  3. Les diabétiques entre 40 et 75 ans
  4. Les hommes de 40 à 75 ans, qui n’ont pas de maladie cardiovasculaire connue, mais qui ont un risque de maladie d’au moins 7,5 pour cent dans les dix ans

En fonction du groupe auquel appartient un patient, et en fonction du risque individuel, la thérapie par statine doit être intensive ou modérée. Intensive signifie que le taux de LDL-C sera réduit d’au moins 50 pour cent, et une réduction modérée est définie par une réduction de 30 à un maximum de 49 pour cent. Il existe toujours des valeurs cibles mais relatives, pas absolues.

Des voix venant d’Allemagne

Les lignes directrices et l’abandon des valeurs cibles absolues devraient répondre aussi en Allemagne à des critiques. Le cardiologue berlinois Dr. Wolfgang Derer semble être très satisfait avec ce nouveau concept, selon les médias. « Ces lignes directrices sont très bien conçues, elles se basent sur des preuves existantes. Auparavant le traitement de l’hypercholestérolémie était beaucoup plus basé sur l’opinion d’experts », a déclaré Derer sur un sujet Medscape. De plus, les nouvelles lignes directrices pourraient également signifier une simplification du traitement pour les médecins.

Cependant, la « Société allemande d’endocrinologie » (DGE) regarde de manière assez critique la problématique des valeurs absolues limites de LDL-C. En conformité avec les directives européennes, selon ce qu’indique la DGE dans un communiqué, les valeurs cibles de LDL doivent pour le moment être consignées. Le professeur Klaus Parhofer, chef du groupe de travail sur le métabolisme à l’hôpital universitaire de Munich Grosshadern, explique : « La nouvelle ligne directrice des États-Unis est une ré-orientation et diffère de nos stratégies. Comme il n’existe pas d’études d’intervention qui comparent les valeurs cibles les unes aux autres, l’argumentation des Américains sur les valeurs limites pourraient être totalement retournée. » Ainsi, il y aurait des « preuves indirectes » ignorées, selon Parhofer. Il a plaidé dans un communiqué de la DGE pour maintenir la voie éprouvée de valeurs cibles de cholestérol : « La mise en œuvre cohérente de la stratégie de traitement, c’est à dire l’estimation du risque global, la définition d’une valeur cible et l’administration des statines, a notamment mené à la diminution des maladies cardiovasculaires athérosclérotiques. »

Ces preuves ne manquent pas seulement pour la stratégie de valeurs-cibles absolues de LDL-C, elles manquent aussi à la stratégie des nouvelles recommandations des sociétés scientifiques américaines, critique aussi dans le sujet Medscape le professeur Ulrich Laufs de l’hôpital universitaire de la Sarre. En outre, cette stratégie signifie une réduction en pourcentage qui « ne sont obtenus que par de complexes calculs par le médecin de famille ». La valeur de base de LDL doit aussi être connue, ce qui n’est pas souvent le cas dans la vie quotidienne.

Le nouveau score exagérerait le risque

Une pierre d’achoppement particulièrement importante est le nouveau score de risque qui doit permettre de déterminer si un patient a un risque cardiovasculaire à 10 ans de moins ou de plus de 7,5 pour cent. Avec ce score, le risque est massivement surestimé, selon les deux professeurs de Harvard, Paul M. Ridker et Nancy R. Cook dans le « Lancet ». Selon Ridker et Cooke, avec le nouveau score, le risque cardiovasculaire – selon la population – serait surestimé de 75 à 150 pour cent. Une autre caractéristique remarquable : les deux cardiologues ont déjà envoyé il y a environ un an leurs calculs critiques du score au « National Heart, Lung, and Blood Institute » responsable pour les lignes directrices ; les calculs ne seraient pas arrivés aux sociétés scientifiques américaines qui ont établi les lignes directrices.

Bien sûr, les auteurs des lignes directrices défendent le nouveau score : il serait beaucoup mieux que toutes les tentatives précédentes pour évaluer le risque, il est basé sur plus de données et offre même des informations spécifiques sur les Afro-Américains, selon l’argument de base lors du Congrès de l’« American Heart Association » à Dallas où les nouvelles lignes directrices ont été l’un des sujets-phares. Il n’y avait, selon les auteurs des directives, aucune raison de retarder la mise en œuvre du nouveau score, ce qui pose question au cardiologue américain, le professeur Steven Nissen (Université de l’Ohio à Cleveland). Ce score n’avait pas encore été publié, de sorte qu’une analyse détaillée n’était pas possible, a critiqué Nissen, qui avait – pour rappel -, il y a quelques années, contribué par son travail de recherche au déclin du médicament anti-diabétique Rosiglitazone.

La valeur de risque de 7,5 pour cent n’est, cependant, pas immuable, selon Neil Stone, l’un des auteurs des lignes directrices. Ce n’est tout de même pas la fin de la discussion, mais seulement son début, dit le cardiologue de la « Northwestern University Feinberg School of Medicine » à Chicago.

Des inquiétudes pour le nouveau « porteur d’espérance »

Les nouvelles lignes directrices américaines ne sont pas seulement sources de débat pour les valeurs cibles et le score, mais probablement aussi la source d’une certaine agitation – en particulier pour ceux qui espèrent que des alternatives aux statines soient relativement rapidement disponibles, ce qui est grandement nécessaire selon l’opinion d’un grand nombre de cardiologue. Mais malheureusement, il n’y a toujours pas de preuves d’un rapport bénéfice-risque positif. Ce manque de preuves est ainsi ce qui a conduit les auteurs des lignes directrices américaines à décourager l’utilisation systématique des thérapies non-statines.

Cette insistance sur des critères cliniques « durs » a alimenté les préoccupations selon lesquelles les approbations de nouveaux médicaments utilisés pour abaisser le cholestérol pourraient être considérablement retardées. Les concernées pourraient bien être ces nouvelles substances qui sont actuellement considérées comme porteuses d’espoir avec un potentiel de blockbuster appelées « inhibiteurs de la PCSK-9 ». PCSK-9 signifie « Proprotein Convertase Subtilisin /Kexin 9 ». Il s’agit d’une sérine-protéase synthétisée dans le foie et qui se lie à des récepteurs du LDL. Le résultat est que la capacité du foie à éliminer le LDL-C du sang diminue, et les niveaux de LDL-C dans le sang augmentent. Si le PCSK-9 est inhibée, plusieurs récepteurs du LDL sont disponibles. Ils enlèvent le LDL-C du sang, donc les niveaux de LDL-C diminuent.

Le bénéfice clinique des nouveaux médicaments

Actuellement, plus de dix anticorps dirigés contre l’enzyme sont dans divers stades de développement clinique. En phase 3, il y a l’anticorps Alirocumab de la société américaine Regeneron (Sanofi), l’anticorps Evolocumab (AMG 145) de la société de biotechnologie Amgen et le médicament SN- 316 de Pfizer. L’énorme efficacité sur le taux de cholestérol LDL est incontestable, la réduction en pourcentage du LDL-C est de plus de 50 pour cent ; la sécurité est aussi jusqu’à présent non problématique, même si bien sûr, comme toujours avec de nouvelles substances, cette carte n’est pas encore sur la table. Il y a cependant aussi, pour ne citer qu’un exemple, la preuve expérimentale d’une augmentation possible des niveaux de bêta-amyloïde cérébral, ce qui entraîne des préoccupations selon lesquelles le traitement pourrait augmenter le risque de la maladie d’Alzheimer (« Experimental and Clinical Endocrinology & Diabetes »). Mais jusqu’à présent, il ne s’agit que de résultats expérimentaux sur les animaux et leur pertinence pour les humains n’est pas encore claire.

Mais il est encore incertain si ces nouveaux médicaments ont réellement un bénéfice clinique. Il n’y a pour ces nouvelles substances actuellement que des preuves qu’elles changent les paramètres de substitution, à savoir notamment le cholestérol LDL. Les essais de phase 3 ne font que commencer.

Voix apaisantes

Après tout cela, il y a tout de même des voix apaisantes. Peut-être que les nouveaux agents hypolipidémiants seront approuvés par la FDA sans preuve qu’ils protègent contre les crises cardiaques et les accidents vasculaires cérébraux. L’effet des nouvelles substances sur les niveaux de LDL-C, la pression sanguine et des marqueurs inflammatoires tels que la CRP hautement sensible pourraient suffire selon l’intermédiaire américain de la FDA, le Dr. Eric Colman, l’un des principaux administrateurs pour les nouveaux médicaments de l’autorité des États-Unis. La FDA croit en le LDL, ainsi est cité le Dr. Michael Koren, responsable d’une évaluation de données récemment publiée sur l’inhibiteur de la PCSK-9 Evolocumab (« Circulation »), dans les médias américains.

En bref, le sujet des hypocholestérolémiants continuera, selon toute vraisemblance, à fournir des controverses. Il ne manquera certainement pas de munitions pour des querelles passionnantes.

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