Une précieuse rolex dans le foie

5. juillet 2011
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L’horloge interne commande nos temps pour s’endormir et se réveiller, notre capacité à performer et la tension. Les organes internes comme le foie travaillent aussi à un rythme de 24 heures. Des études montrent aujourd’hui la manière dont fonctionne un tel mécanisme de commande et pourquoi les troubles provoquent une cirrhose graisseuse.

La faim nous accable toujours autour de midi. Même quand l’en-cas n’a pas été pris il y a longtemps. Les natures robustes font par contre bien face aux longues nuits de fête sans aucun petit remontant. Pourquoi est-ce que la plupart des infarctus cardiaques et des thromboses se manifestent tôt le matin ? Et pourquoi les travailleurs postés ont de temps à autre de gros problèmes de digestion ? Ils tendent plus à être en surpoids et leur risque de diabète est élevé.

Modification de l’ADN dans un rythme jour/nuit

L’horloge interne est commandée par la lumière du jour et est stimulée par le mouvement d’horlogerie du neurone correspondant dans le noyau suprachiasmique (SCN) dans l’hypothalamus. De nombreuses études et observations ont montré que l’activité des organes internes s’oriente aussi d’après un rythme de 24 heures, même quand ils ne sont pas reliés via des liaisons nerveuses avec des capteurs photosensibles. Un article publié il y a quelques semaines dans le magazine scientifique « Science » a décrit quels mécanismes pilotent les phases d’activité et de repos du foie qui reviennent régulièrement. Selon les connaissances de Mitchell Lazar et de ses collègues de l’ »Institute for Diabetes, Obesity and Metabolism » à Philadelphie aux États-Unis, les modifications sur l’ADN se soucient de l’activité rythmique. Chez les souris actives la nuit, l’équipe put démonter qu’une enzyme, l’histone déacétylase, active des milliers de gènes la nuit avec un co-facteur et influence ainsi le métabolisme lipidique et du sucre. Les connaissances livrent aussi de nouvelles prises de conscience sur la manière donc le centre de commande des rythmes circadiens dans le SCN est lié au dispositif de mesure du temps périphérique.

Plusieurs milliers de gènes en rythme

L’histone déacétylase 3 (HDAC3) joue un rôle clé dans l’activation des gènes. Elle supprime les groupes acétyle de leur objet cible et favorise ainsi la liaison entre l’histone et l’ADN. Les scientifiques ont ainsi découvert que, pendant la journée, l’enzyme est liée à environ 14 000 endroit dans le génome du foie de la souris, pendant la nuit seulement à environ 100. Une différence qui a même surpris les chercheurs : « j’ai été surpris par l’amplitude de l’effet », commente le directeur du groupe de travail, Lazar, dans un interview à la radio, « Je m’attendais à des centaines de gènes mais pas à des milliers ». Ce cycle de 24 heures régulier fonctionne aussi quand les animaux restent en permanence dans le noir; une preuve que leur horloge interne commande l’activité d’innombrables gènes.

De la même manière, si on change le rythme en décalage horaire humain et fixe le moment des repas pendant les heures du jour, on inverse aussi l’activité de HDAC3. La concentration de l’enzyme dans la cellule du foie reste cependant à peu près la même pendant 24 heures. Pour se lier à l’histone, cet inhibiteur indirect d’ADN a besoin d’un corépresseur (Rev-Erbα) qui apparaît durant le rythme du jour et disparaît de nouveau. La quantité disponible de ce cofacteur dans le foie ne dépend toutefois pas seulement de l’activité de nuit des souris mais aussi du volume de glucose et du stockage d’énergie sous forme de graisse. Les mécanismes de régulation veillent à ce que le Rev-Erbα soit de nouveau là à temps et stoppe la synthèse de la graisse.

Les erreurs de commandement provoquent une cirrhose graisseuse

Mais quand HDAC3 et cofacteur n’apparaissent pas comme il était prévu, les enzymes restent actives pour le stockage de l’énergie, une cirrhose graisseuse apparaît. Dans l’expérience, les chercheurs désactivèrent HDAC3 dans le foie pendant quelques jours. La teneur en triglycérides augmenta presque 10 fois plus. La concentration en transaminase dans le sérum augmenta par contre seulement de manière faible. Des effets semblables mais pas si forts se produisirent quand les scientifiques veillèrent à ce qu’aucun co-facteur ne soit disponible dans la cellule.

Notre rythme interne ne détermine pas seulement le sommeil, l’humeur et l’activité du foie mais aussi de nombreux autres organes internes et processus métaboliques. Le taux de glycémie dépend aussi de la production d’insuline dans le pancréas qui monte et descend dans le rythme du jour. Si on désactive Bmal1, un autre facteur important dans le mouvement de l’horloge, des lésions dans la paroi des artères après une blessure sont beaucoup plus graves. Dans les patients avec un syndrome métabolique, la diminution de la tension manque pendant la nuit. (« Nondippers« )

Celui qui réveille les endormis pendant des phases précises de leur repos nocturne modifie leur métabolisme et ainsi leur tolérance au glucose par exemple. Les relations de la centrale de commande SCN vers la périphérie ne sont toujours pas connues. Toutefois, les travaux de Philadelphie montrent maintenant du moins comment l’horloge interne travaille dans les organes internes sur un plan moléculaire. Le laboratoire de Lazar souhaite découvrir dans les projets à venir si des rouages semblables s’articulent aussi dans les muscles, les réserves de graisse et d’autres tissus. Il est possible qu’un jour, le décalage horaire et la cirrhose graisseuse puissent être traitées de manière semblable chez les travailleurs postés.

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1 commentaire:

Dr Jean-Pierre Lenain
Dr Jean-Pierre Lenain

Cet article ne donne aucune information sur les méthodologies
utilisées pour l’expérience.
J’ai l’impression qu’il est trop détaillé ou bien pas assez

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